胰岛素趣话 漫谈胰岛素发展史

　　对胰岛素认识上的显著突破发生在19世纪下半叶。1869年，德国医学生PaulLangerhans在显微镜下研究胰腺结构时，发现了以往未曾引人注意的细胞团散落在胰腺中，这些细胞团后来被命名为“IsletsofLangerhans(朗格汉斯岛，即胰岛)”，但在当时，人们并不清楚这些细胞的作用。20年后，奥地利两位学者vonMering和Minkowski通过研究证实，去除这些细胞，糖尿病随即发生。这种明确的关联性，使研究者们开始了用胰腺提取物治疗糖尿病的探索之旅。

　　Banting是加拿大儿童医院外科医师，因为当时的医学对胰脏了解得很少，每当对学生们讲述胰脏和糖代谢的时候，Banting总是感到焦虑，心中无底。胰脏作为一种器官，兼有内外分泌两种功能，它的外分泌物是胰液，含有分解各种营养物质的酶，如胰蛋白酶、胰脂肪酶、胰淀粉酶等；它的内分泌物是由岛状组织细胞（即胰岛）所分泌的，这些胰岛散布于胰脏的外分泌组织中。Banting只知道胰脏与糖尿病有关，切除动物的胰脏会引发糖尿病昏迷等症状，一两周内动物必然死亡。他反复思考：糖尿病患者血液中的糖分为什么与众不同，即不能转变为身体需要的燃料而加以利用，使之变成热能呢？一些有名的生理学家认为胰岛分泌的这种未知的内分泌物能调节糖代谢，使血液中的糖分保持一定的含量，不至于太多，也不至于太少。其中有一位性急的科学家给这种还未经证实的内分泌物起名叫“胰岛素”。但是由于胰液中的胰蛋白酶在提取液中破坏了“胰岛素”，致使人们始终无法得见它的“庐山真面目”。

　　1920年10月31日，Banting在一次备课时突发了这样的灵感——结扎狗胰管；6～8周待其退化；将剩余部分取出进行提取。1921年春，为了验证自己的想法，Banting关闭了诊所，辞掉了工作，对多伦多大学生理学系JohnJ.R.McLeod教授提出了唯一的要求——“我只要10条狗，1名助手，做8周实验”。Banting与22岁的助手CharlesBest将犬的胰脏取出切碎，用冰冻过的捣臼研细，加入冷Ringer液稀释，滤掉颗粒，制成了第一份粉红色的胰提取液。随后又发现，不结扎胰管使外分泌腺萎缩，用乙醇就可从胰腺内提取降糖物质。4个月后，胰岛素提取成功。而后，MacLeod和JamesB.Collip也加入到胰岛素的提纯过程中。

　　很快全世界都知道了29岁的Banting和他所创造的奇迹，各地的糖尿病患者纷纷要求能得到治疗，这使得Banting和他的合作者们很快就研制出在酸性和冷冻（冷冻也可使胰蛋白酶失去活性）的条件下，用酒精直接从动物（主要是牛）胰腺里提取胰岛素的方法，并在美国的EliLilly制药公司进行大规模的工业生产。

　　1923年，瑞典诺贝尔奖委员会将诺贝尔生理学或医学奖颁给了Banting和Macleod医师。Banting将他的奖金分给了Best，而MacLeod也分给了Collip。胰岛素的专利权以“1元钱”的价格转交给多伦多大学。这一年，胰岛素作为商品上市，上市当年即有7500位医师对25000例糖尿病患者使用了该药。为纪念Banting的巨大贡献，世界卫生组织和国际糖尿病联盟将Banting教授的生日——11月14日定为“世界糖尿病日”。FrederickBanting基金会也因此而诞生。

　　实，对胰岛素研究做出重要贡献的还有一位科学家叫保列斯库。保列斯库1869年出生在罗马尼亚罗首都布加勒斯特的一个殷实商人家庭，从小爱好音乐、诗歌和自然科学。他中学毕业后前往法国巴黎医学院深造，1899年获博士学位。保列斯库长期从事教学和科研工作，在内分泌学、糖尿病学和生理学等领域颇有造诣，并因最早发现胰岛素而留名世界医学史。

　　令人遗憾的是，因发现胰岛素而于1923年获得诺贝尔医学奖的不是保列斯库，而是比保列斯库晚半年发现这种激素的加拿大科学家Banting。当人们对当年的评奖提出质疑时，唯一可能的解释是，评委们在做出决定前，并不知道或不了解保列斯库的工作。

　　1955年Sanger发现了胰岛素的一级结构而又一次获得了诺贝尔化学奖。1965年我国科学家人工合成结晶牛胰岛素成功也几乎获得诺贝尔奖。1969年Hodgkins利用X-射线衍射测定了胰岛素的三维立体结构再一次获得了诺贝尔化学奖。早期的胰岛素是从猪、牛或羊的胰脏提取的粗产品，直到1936年才由Scott利用重结晶法在锌离子的存在下得到了纯化的胰岛素晶体，同时也为以后长效胰岛素制剂的发展奠定了基础。但是，真正在胰岛素纯化方面的历史性突破是1960年色谱技术出现以后，从而使高纯度的单一胰岛素分子的制备成为可能。20世纪70年代末，丹麦的Novo公司生产的半合成胰岛素曾大量投放市场，但很快就被重组基因工程生物合成人胰岛素取代并广泛应用于临床，主要的制剂有美国Eli公司的优泌林系列（Humulin）和丹麦的Novo公司的诺和灵系列。

　　美国EliLilly公司于1982年首先利用重组DNA技术合成人胰岛素，标志着生物工程药物时代的开始。现在已有超过50多种基因药物已进入市场并有350多种基因重组药物正在进行临床前试验，预计在下一个10年内，生物工程工业将是在医药领域发展最快的一个分支。现代生物工程的发展可以根据人们的设计来改造胰岛素肽链的个别氨基酸或序列使其产生我们需要的某种功能如增加作用时间、提高稳定性等。目前有300多个胰岛素相似物已在实验室制备出来，并且有些已进入市场。随着人类基因组计划的完成，由重组DNA技术制备胰岛素而开创的生物工程技术的成功必将为人类的医学发展带来深远的影响。

（实习编辑：李杏）

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