自体骨髓干细胞治疗糖尿病

　　维持糖尿病患者的现有胰岛β细胞数量，重建胰岛功能，是近年来糖尿病治疗研究中的热点。其中，干细胞移植为治疗甚至治愈糖尿病带来了新希望，未来可能就像2006年世界糖尿病联盟大会（WDC）上一位专家预言的那样——“21世纪将是糖尿病干细胞治疗时代”。

　　骨髓间充质干细胞（BMSC）是最具有代表性的多向分化潜能的成体干细胞之一，来源于患者的自体骨髓。BMSC移植手术创伤小，不良反应少，而且避开了胰腺移植或胰岛细胞移植所面临的供体不足和免疫排斥这两个较为棘手的问题，是胰岛细胞再生治疗中非常有发展前景的治疗方式。

　　自体骨髓干细胞移植治疗糖尿病探索与思考

　　基于早期我院张宝珠教授等进行研究所积累的宝贵经验和近年来一系列国内外合作和研究的开展，我们于2006年在国内率先将自体骨髓干细胞移植应用于临床，并已随访3年。

　　临床研究3年随访结果表明，自体骨髓干细胞治疗能够改善糖尿病患者血糖水平和胰岛细胞功能，并且对于大多数受试者较为安全、有效。多数患者接受治疗后，胰岛素用量减少，甚至有部分患者可完全停用，这一效果持续至少3年。另外，入组的糖尿病患者血糖波动减轻，部分患者视网膜病变以及蛋白尿及尿微量白蛋白尿减轻或消失。该治疗未出现严重的手术相关并发症，术后无需服用任何免疫抑制剂，安全性高。但值得注意的是，疗效个体差异较大，其中入选时胰岛细胞储备极低的患者，移植治疗后无明显改善。这提示，影响疗效的可能因素包括残存β细胞功能、病程、自身免疫状况等。

　　这项技术对于大多数无骨髓造血疾病的糖尿病患者都可适用，安全性髙，可以多次移植，患者易于接受。但目前而言，距临床根治糖尿病还有相当的距离。

　　同期我们还对BMSC的治疗机制也进行了探索，结果显示：移植入体内的BMSC可以定植于受损胰腺，除了能够转分化为有功能的胰岛素分泌细胞外，还可通过分泌营养因子、抗炎性因子、抗凋亡因子来修复体内受损的胰岛β细胞。糖尿病的肾脏组织中存在大量免疫炎症反应，干细胞可能通过免疫调理作用来发挥对糖尿病并发症的治疗作用。我们通过体外BMSC和胰岛细胞的共培养发现，新鲜分离的胰岛细胞分泌的一些生物活性因子可以增强BMSC的迁移能力；且与BMSC共培养的胰岛细胞具有更好的活性和功能。

　　通过一系列的临床和基础研究，也发现了许多急需解决的问题，如患者接受移植手术的最佳时机和方式；如何进行个体化治疗，即是否应该根据病情轻重来植入恰当细胞数量；是否对植入细胞种类进行细化后临床效果更佳；移植术后疗效能够持续多久。这些问题的解决还有待于进一步研究。

　　新技术引发新思路

　　随着科学研究的深入和发展，涌现了一些新的技术创新和突破。有学者将Ngn3、Pdx1和Mafa三种基因转入糖尿病鼠胰腺内，结果胰腺内大约20%的外分泌细胞转化成胰岛β细胞，分泌的胰岛素也相应增多，使病鼠糖尿病病情减轻。2009年《PNAS》上发表的一项研究显示，对1型糖尿患者的成体成纤维细胞重新编程，也可以得到诱导性多功能干细胞（iPS细胞）。那么如果将基因重编程的方法与自体来源的MSC相结合，是否可获取低免疫源性又高效均一的胰岛素分泌细胞值得一试。

　　调节性T淋巴细胞（Tregs）可以抑制效应T细胞，在保持机体平衡和免疫自身耐受中起重要作用。如果能设法提高Tregs的数量或功能，上调的Tregs可以抑制自体免疫反应，重新调定自身免疫和调节机制的平衡，避免β细胞受到Teff的攻击，有可能成为一种新的治疗思路。赵勇等从人外周血中提取出的PB-IPC具有胰岛β细胞祖细胞的特性，能够逆转糖尿病小鼠高血糖状态。将人脐血干细胞和NOD鼠的T淋巴细胞共培养后，提取经脐血干细胞修饰的调节性T细胞注入鼠体内，发现它有保持Th1/Th2比例平衡及诱导胰岛中浸润性淋巴细胞的凋亡的作用。

　　干细胞移植治疗展望

　　干细胞移植治疗糖尿病目前虽有收获，但还远未成熟。临床研究尚缺乏充分的研究和循证评价的客观证据，基础研究仍较为滞后，但初步取得的成效还是颇令人期望。换而言之，我们不能因为具体机制存在盲点就裹足不前，应该从改善糖尿病患者胰岛功能、改善胰岛素抵抗、并发症及预后综合评价这项技术。

　　另外，合理利用干细胞类型、提高干细胞数量与质量、选择最有利的移植途径、在移植前后给予各种干预措施以及提高干细胞的定植及生存率都是未来干细胞治疗糖尿病的关键。此外，拓展视野，借鉴新的研究探索实现“他为我用”，也将加快这项技术的快速发展。

（实习编辑：李贺）

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