糖尿病视网膜病变发病机制的探讨

　　[中图分类号] R587，2

　　[文献标识码] A [文章编号] 1672-4208(2009)13-0044-02

　　糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病(diabetes mellitus，DM)常见的严重的微血管并发症，是DM代谢紊乱和内分泌系统与血液系统损害在视网膜上的反映，其发病率随DM病程的发展而增高，是目前世界范围内致盲的主要原因之一。据国内外文献报道，5年内DR发生率为44.4%，7年后为56%。在美国，DM发病10年后有60%的患者出现DR，15年后高达80%。预计到2030年，美国将有2500万、全世界将有3亿DR患者。因此，研究DR的发生发展机制，对及时识别和积极防治DR具有非常重要的意义。

　　1病理学因素

　　糖尿病患者首先引起微血管功能改变，并导致视网膜血管扩张。长期血管扩张导致微动脉瘤和血管结构上的改变：周细胞变性、基底膜增厚和内皮细胞增生。由于周细胞破坏消失，破坏了毛细血管完整性，血一视网膜屏障受到损害，引起一系列病理变化，继而导致管腔缩窄和血流改变，促使糖尿病视网膜病变后期发生视网膜缺血和新生血管形成。

　　2生理生化因素

　　2.1 高血糖　长期慢性的高血糖是DR发病的基础，视网微循环内微血管病变伴微血栓形成导致了DR的发生。但其发病机制十分复杂，葡萄糖的影响包括细胞增殖在内的细胞功能的各个方面，如：抑制周细胞，损伤血管内皮细胞，以及毛细血管血流量的改变。有文献报道，高血糖可引发线粒体过氧化，这一点可以解释在后期正常血糖阶段并发症进展的原因。

　　2.2 醛糖还原酶　高糖时，过多的糖被此酶还原为山梨醇，进入葡萄糖代谢的山梨醇通路。细胞内山梨醇代谢缓慢，积累于细胞中引起细胞渗透性损害和肿胀，损伤细胞，并且蓄积形成渗透梯度及D-葡萄糖竞争性与肌醇载体结合，使细胞内肌醇池耗竭，而肌醇有调节Na+-K+-ATP酶活性的作用。因此，肌醇的耗竭，造成周细胞的Na+-K+-ATP酶活性降低，DNA活性下降，导致周细胞死亡。同时血管内皮细胞受损。出现无结构毛细血管，最后闭塞。

　　2.3 非酶糖基化终产物及其受体　慢性高血糖引起机体蛋白质非酶糖化所形成的糖基化终产物(AGE)大量堆积是导致视网膜毛细血管周细胞衰亡、DR发生的主要原因。AGE堆积于内皮细胞及基底膜，从而活化白细胞，后者在视网膜毛细血管的异常粘附和浸润，可阻塞视网膜毛细血管。另外，活化的白细胞释放自由基及蛋白酶损伤周细胞和内皮细胞，又影响血管通透性和自我调节功能。

　　2.4 蛋白激酶c-甘油二酯(PKC)　高血糖可提高组织内甘油二酯的含量，DR时激活PKC-亚基，PKC表达，引起内皮素-1表达增强，而内皮素-1是一种血管收缩剂，引起血管收缩，血流变慢，局部缺血缺氧，血管通透性增加，微小动脉瘤形成。

　　2.5 糖化血红蛋白与DR　糖化血红蛋白(GHb)可不受短期血糖波动的影响。相关资料表明，GHb水平是预示DR发生、进展的重要指标，GHb长期偏高，表明今后发生DR或DR进展的概率大。GHb含量与红细胞聚集速度呈正相关，易使微小动脉形成血栓。血栓形成及氧解离速率降低使组织缺氧，诱发一系列血管生长因子增生，血管生成因子与抑制因子间的动态平衡被打破，这是DR发生、进展的基础。

　　2.6 内皮素　黄敬泽等报道糖尿病患者血浆内皮细胞数目和内皮素浓度增高。内皮素具有强烈而持久的收缩血管作用，是至今所知最强的缩血管肽，比血管紧张素强10倍。在微循环障碍、组织缺氧等条件下，血管内皮细胞受损，导致内皮素释放增加。因而血浆内皮素浓度升高是血管受损的标志之一。

　　2.7 血管内皮细胞生长因子(VEGF)　患糖尿病时，由于血管及血液因素导致毛细血管闭塞，从而引起毛细血管扩张微动脉瘤形成，最终发展为视网膜缺血缺氧。缺氧引起视网膜释放大量生长因子，生长因子与视网膜多种细胞的生长增殖有密切关系，这些因子直接或间接促进毛细血管基底和内皮细胞增殖及无细胞毛细血管的发生。VEGF是目前所知最强的内皮细胞选择性促有丝分裂因子和血管生成因子，VEGF及其表达增加促使血管内皮细胞增生，血管通透性增加，促进了新生血管的形成。

　　2.8 血浆一氧化氮(NO)　DM早期就出现了血管内皮功能障碍，使NO的合成与释放减少。NO水平的下降可能参与了胰岛素抵抗的发生、发展过程。高糖状态下，蛋白激酶c活化能诱导iNOS表达上调，而抑制eNOS表达，其结果为产生过多的NO。过量生成NO超氧化，表现出细胞毒性和组织损伤作用，损伤视网膜血管周细胞。这与DR早期病理改变——视网膜毛细血管周细胞丧失有关。

　　2.9 自由基的作用　在葡萄糖及其他糖类与大分子物质发生蛋白非酶糖化的过程中，形成脱氧葡萄糖酮醛时，其中间产物和葡萄糖都经历了自身氧化过程，此间伴随着氧自由基和H2O2的生成。自由基具有强化学反应和离子团，可使膜发生脂质过氧化，产生交链反应，使膜通透性增高。通过引起膜蛋白质氧化和超氧化等作用使细胞增殖周期改变，诱导细胞凋亡。有证据表明，自由基及其清除系统异常在2型糖尿病微血管并发症的发生中起重要作用。

　　3 遗传因素

　　许多研究表明，DR的发生、发展有一定的遗传易感性。有人研究发现，人白细胞抗原和DR的发生、发展关系密切。

　　DR的发病是一个很复杂的病理过程，它是多因素、多阶段作用的结果，它与多元醇代谢异常、蛋白质非酶糖化、自由基作用、糖化血红蛋白、PKC系统的激活及细胞因子有关。在引起DR的多方面因素中，根本的原因是机体糖代谢紊乱与微循环障碍。糖尿病视网膜病变至今已取得了较大的成绩，随着生物医学的进展，特别是细胞生物学和分子生物学技术与临床研究的结合，将进一步推动DR发病机制及防治的研究和认识。但是由于其发病机制错综复杂，各种因素协同作用、相互影响，共同参与其发生发展，在我们的实践应用过程中必须把发病机制的科研理论转化为预防和治疗疾病的科学方法，同时又不应忽略不同个体之间的差异。根据DR发病机制研究的新进展，可以针对其发病机制采取相应对策，以达到预防和治疗早期DR的目的，同时还应针对不同个体不同情况采取个体化的防治策略。

（实习编辑：张欣）

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