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当糖尿病遭遇高尿酸,两者兼顾的用药方案是什么?

2020-01-10 00:30:05医学界
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核心提示:合理应对高血糖和高尿酸!

  糖尿病和高尿酸血症是临床常见代谢性疾病,那么当糖尿病遭遇高尿酸血症时,我们该如何遣方用药才能不顾此失彼,实现双赢呢?

  糖尿病和高尿酸血症是相伴相生的兄弟,两者可以共存并能够相互影响。

  一方面,糖尿病可导致血尿酸升高,可能的机制如下:

  (1)在胰岛素抵抗(IR)状态下,由于糖酵解过程的中间产物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸转移,从而导致血尿酸生成增加。

  (2)2型糖尿病患者往往存在高胰岛素血症。高胰岛素血症可以促进肾近曲小管的Na+ - H+ 交换,阴离子(包括尿酸)重吸收增加,尿酸排泄减少。

  (3)2 型糖尿病及其并发症使体内氧化应激水平增加,而尿酸是人体内主要的内生性水溶性抗氧化剂之一,为保护机体免受有害的氧化自由基的损害,血尿酸水平升高。

  (4)糖尿病患者常合并高血压、肾动脉硬化等因素,动脉硬化导致肾小球缺氧,乳酸生成增加,与尿酸竞争排泄而致血尿酸增高。

  (5)严重的糖尿病肾病、肾功能不全者,有效肾单位减少,尿酸从肾小球滤过减少,肾脏排泄尿酸能力减弱。

  另一方面高尿酸血症又是糖尿病并发症发生、发展的独立危险因素,据统计伴有高尿酸血症的糖尿病患者微血管病变、大血管病变、神经病变等的发生率均显著高于尿酸水平正常的糖尿病患者。

  (1)增加糖尿病肾脏病变发生风险:糖尿病肾病是2型糖尿病的一个严重并发症,高尿酸血症不仅尿酸结晶沉积导致肾小动脉和慢性间质炎症使肾损害加重,而且尿酸可直接使肾小球入球动脉发生微血管病变,导致慢性肾脏,终末期发展成尿毒症,而是导致糖尿病患者死亡的一个主要原因。

  (2)增加糖尿病视网膜病变发生风险:糖尿病视网膜病变是导致糖尿病患者致盲致残的一个主要原因。血尿酸增高可导致尿酸盐结晶沉积在动脉血管壁上,导致血管内膜损伤,还可使血管平滑肌增生,导致视网膜血管病变。这些都会导致微循环障碍,从而促进糖尿病视网膜病变的发生。

  (3)增加糖尿病大血管病变发生的风险:尤其是在老年2型糖尿病患者中,血尿酸水平的增高与冠心病、脑血管病的发生、发展明显相关。而大血管病变是导致2型糖尿病患者死亡的主要原因。

  (4)高尿酸血症和2 型糖尿病患者的高血压相关:高尿酸血症也会导致2型糖尿病患者高血压的发生和难以控制的高血压。因为高尿酸血症可加重胰岛素抵抗,促进血管紧张素II的生成,这些因素都会导致血压升高。因此当2型糖尿病患者的高血压情况难以控制时,还需要监测血尿酸水平,排除高尿酸对血压的影响。

  (5)高尿酸血症与2型糖尿病的其他代谢异常相关:高尿酸血症与血脂异常、肥胖等具有密切的联系,尿酸水平异常者其血脂异常和肥胖程度高,且随着尿酸水平的增高而表现出增高的趋势,因而2型糖尿病合并高尿酸血症患者更易发生肥胖、腹围增加、血脂增高等代谢异常。其发生原因可能是与高尿酸血症加重2型糖尿病患者的胰岛素抵抗有关。

  总体来说,糖尿病和高尿酸血症有着共同的发病基础,它们是彼此关联、互为因果、互相影响的。因此,在2型糖尿病以及慢性并发症的防治上不仅要关注血糖、血压、血脂、体重等方面的控制,也要重视高尿酸血症这一危险因素,并及时给予相关的治疗。那么当糖尿病遭遇高尿酸血症,药物该怎么用?关于这个问题,我们分为两个角度来进行详细论述。

  1

  降尿酸及抗痛风药物的选择

  ▎降尿酸药

  糖代谢异常患者血尿酸>480μmol/L应立即起始降尿酸药物治疗。仅从理论上来说,降低血尿酸可改善胰岛素抵抗,增加胰岛素敏感性,保护胰腺β细胞功能,是有利于血糖控制的。因此目前临床常用的降尿酸药物对血糖并没有不利影响,但在使用过程中要密切注意药物的不良反应。

  ▎抗痛风药

  临床上高尿酸血症往往引起痛风,而降尿酸治疗过程中也可能诱发痛风发作,因此糖尿病合并高尿酸血症治疗过程中,不得不考虑抗痛风药物的应用。

  痛风发作时常用药物有:秋水仙碱、非甾体抗炎药(NSAIDs)或糖皮质激素。糖皮质激素类药可能会明显升高血糖,所以,当糖尿病遇上痛风发作时,我们应尽量避免应用糖皮质激素类药。但另一方面痛风治疗指南建议:痛风合并肾功能不全者为避免加重肾功能恶化,应选用糖皮质激素控制痛风发作。

  如果糖尿病患者同时合并肾功能不全及痛风,我们需要根据患者血糖或肾功能情况酌情考虑使用糖皮质激素,用药过程中需要密切监测血糖、肾功能变化。

  2

  降糖药物的选择

  降糖治疗的目标不仅仅是单纯控制血糖,更重要的是减少糖尿病并发症,降低死亡风险,从而改善患者的远期预后。当糖尿病遭遇高尿酸血症这种特殊情况时,选择降糖药物,除关注降糖疗效外,还应注意降糖药对尿酸的影响,原则上以不影响尿酸的代谢,不会加重或诱发痛风的降糖药为佳。

  下面简单介绍目前临床常用的降糖药特点及对尿酸的影响

  ▎α-糖苷酶抑制剂:

  通过抑制肠道α-葡萄糖苷酶的活性而延缓糖类食物的吸收,适于以碳水化合物为主且餐后血糖升高者。国内上市的主要有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。其中阿卡波糖可减轻因蔗糖分解导致的血尿酸水平的升高。

  ▎噻唑烷二酮类(TZDs):

  主要通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性、减轻胰岛素抵抗而降血糖。主要有罗格列酮和吡格列酮,该类药可降低空腹及餐后血糖、降低糖化血红蛋白、改善脂质代谢紊乱等。可能通过减轻胰岛素抵抗及改善脂质代谢而降低血尿酸水平。

  ▎二甲双胍:

  二甲双胍能够抑制肝糖分解,促进葡萄糖的利用,并增加机体胰岛素的敏感性而降低血糖,同时具有减重作用。

  一般认为二甲双胍通过抑制食欲实现减重和降低甘油三酯,增加了胰岛素的敏感性,减少了肾小管上皮细胞的凋亡,从而改善了肾功能,促进了血尿酸代谢,进而降低血尿酸水平。

  ▎SGLT2 抑制剂:

  通过抑制肾脏近曲小管重吸收葡萄糖的 钠葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)活性,增加尿中葡萄糖排泄而降血糖。

  研究证实,SGLT2抑制剂可以降低10%~15%的血尿酸。血尿酸和血糖一样,也是在近端肾小管被回吸收的。SGLT2抑制剂由于增加尿糖排泄,机体反应性使尿酸分泌增加以交换葡萄糖的重吸收,结果增加尿酸的排泄

  ▎DDP-4抑制剂与GLP-1受体激动剂:

  二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂虽然作用部位不同,但均是通过肠促胰岛素间接促进胰岛素分泌的药物。其促进胰岛素分泌呈葡萄糖浓度依赖性,随着血糖升高,胰岛素分泌量增加,但当血糖浓度过低时,不再促进胰岛素分泌。

  这两类药物能够改善胰岛功能,减轻胰岛素抵抗,不会引起血尿酸升高,甚至能够通过降低血清胰岛素水平和减轻体重的作用起到一定降低血尿酸的作用。

  ▎磺脲类:

  通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素,增加体内的胰岛素水平而降血糖。其中格列苯脲、格列美脲、格列齐特等主要经过肾脏排泄的药物长期服用可能影响肾脏功能,减少尿酸的排出,但总的说来影响不大。格列喹酮主要经胆汁排出对尿酸影响较小。

  ▎格列奈类:

  为餐时血糖调节剂,能够増加血清胰岛素浓度而降糖,主要经肝脏代谢,对尿酸影响不大;但也有认为可导致高胰岛素血症,而胰岛素能够促进肾对尿酸的重吸收,引起血尿酸的升高。

  ▎胰岛素是治疗各型糖尿病的良药,但该药在参与体内代谢过程中,可使肾脏对尿酸的重吸收增加,血尿酸水平增高。虽然高胰岛素血症是导致血尿酸水平的升高的主要原因,但是,又有研究发现,短期胰岛素强化治疗可有效改善2型糖尿病患者的胰岛素抵抗 ,降低血尿酸水平。因此胰岛素是可以从多个层面影响血尿酸的水平的,并不能简单地说,使用胰岛素血尿酸一定升高或者降低,这与患者所用的胰岛素剂量以及患者自身的胰胰功能都存在密切的关系。

  从上述降糖药的特点来看,二甲双胍、TZDs、α-糖苷酶抑制药、GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂能够改善胰岛功能,减轻胰岛素抵抗,均有一定降低血尿酸的作用,SGLT-2 抑制剂可以直接促进尿酸的排泄,若无禁忌证,糖尿病伴高尿酸血症者首选这几类降糖药;胰岛素促泌药(磺脲类和格列奈类)总体来说对尿酸影响不大,但胰岛素促泌剂毕竟能増加血清胰岛素浓度,可能不利于尿酸排泄,因此不推荐选择;胰岛素能够促进肾对尿酸的重吸收,对尿酸排泄有不利影响,所以对于糖尿病合并高尿酸患者不太适合选用。对于胰岛素促泌剂和外源性胰岛素,若必须使用,最好与二甲双胍或者胰岛素增敏剂、α糖苷酶抑制剂合用,并尽可能减少胰岛素的用量。

  总之,糖尿病合并高尿酸血症,需要两者兼顾,进行综合治疗。在选药方案上,降低血尿酸的药物从理论上来说,降低血尿酸可以辅助降糖,总体上对血糖没有什么影响;但是部分降糖药可能引起尿酸升高,因此在选用降糖药物时,应尽量选用对尿酸排泄有利的降糖药。

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