4C研究揭密：中国2型糖尿病患者病因是？

　　在过去40年，全球糖尿病患病率明显上升，2013年中国糖尿病患病率为10.9%，根据国际糖尿病联盟（IDF）2019年最新数据，中国糖尿病患者人数高达1.164亿，位居世界第一，其中以2型糖尿病为主，从糖尿病防控的角度，我们面临着巨大的挑战。

　　糖尿病病因的中国证据

　　胰岛素抵抗和β细胞功能障碍是2型糖尿病病理特征的两个主要方面，之前的研究表明，相比白种人，东亚人群的2型糖尿病主要以β细胞功能障碍为特征，而这些数据主要来自日本和亚裔美国人，来自中国的数据很少。

　　过去40年中，我们的生活方式发生了巨大变化，比如久坐的生活方式和高能量的西方饮食，这些因素与肥胖息息相关。肥胖导致胰岛素抵抗，是世界糖尿病流行的重要因素，那么在中国促进糖尿病高发的主要原因到底是胰岛素抵抗还是β细胞功能障碍呢？探究中国糖尿病病因特征，以便制订行之有效的糖尿病防控策略，这是非常重要的问题。

　　12月23日，Lancet Diabetes Endocrinology在线发表了一项来自中国多中心、大样本的前瞻性队列研究，该研究是由上海交通大学医学院附属瑞金医院王卫庆教授和毕宇芳教授团队与国内众多糖尿病知名教授共同主导的中国心脏代谢疾病和癌症队列研究（China Cardiometabolic Disease and Cancer Cohort Study，4C）的分支，系统研究了胰岛素抵抗、β细胞功能障碍及二者的交互作用对2型糖尿病发生风险的作用，并揭示了肥胖对糖尿病病因的影响。在2019年CDS大会上，宁光院士在报告中亦提到了该研究的相关成果。

　　研究人群基本情况

　　该研究在2011-2012年度共招募来自中国各个地区具有代表性的20个社区的193846名40岁以上的成年人，其中170240名（87.8%）的人完成了之后的随访，排除糖尿病患者，以及相关数据不全者，最终纳入94952名研究对象，男性31517名和女性63435名，收集人口学特征，生活方式相关数据，家族病史、饮食因素，运动情况，饮酒和抽烟情况等。

　　采用HOMA模型评价胰岛素抵抗（HOMA-IR）和β细胞功能障碍（HOMA-B），从表1来看，女性HOMA-IR和HOMA-B基线水平高于男性，按照基线血糖情况进行分类，有28796名血糖正常者，66156名处于糖尿病前期，按照性别特异性四分位对其进行分类，随着HOMA-IR四分位数的增加和HOMA-B四分位数的降低，糖尿病患病风险均增加。将HOMA-IR和HOMA-B按照性别特异性四分位后，与低HOMA-B（HOMA-B下四分位vs上四分位：HR=4.08，95%CI，3.72-4.48；Z-score每下降1个单位：HR=1.92，95%CI，1.85-2.00）相比，高HOMA-IR（HOMA-IR上四分位vs下四分位：HR=6.70，95%CI，6.08-7.39；Z-score每上升1个单位：HR=2.17，95%CI，2.10-2.24）与更高的糖尿病风险显著相关；该结论在正常糖耐量及糖尿病前期研究对象中保持一致（表2）。此外，HOMA-IR与HOMA-B对糖尿病风险存在显著交互作用，高HOMA-IR与高糖尿病风险的相关性在低HOMA-B研究对象中尤为显著（P（交互）＜0.0001）。

　　胰岛素抵抗还是β细胞功能障碍？

　　计算多变量调整后的PAR%（归因风险）分析显示，总研究对象中约24.4%（95%CI，23.6-25.2）的人糖尿病发生风险归因于胰岛素抵抗，12.4%（95%CI，11.2-13.7）的人归因于β细胞功能障碍（图1）。糖耐量正常的人群，PAR％分析显示，其中胰岛素抵抗占17.4%（95％CI，11.9-22.8），β细胞功能障碍占9.36%（95%CI，5.9-13.4）。对于处于糖尿病前期人群，PAR％分析显示，其中胰岛素抵抗占19.9%（95％CI，18.6-21.3），β细胞功能障碍占10.1%（95%CI，8.7-11.6）。在正常糖耐量和糖尿病前期研究对象中，胰岛素抵抗相关PAR%均较β细胞功能障碍相关PAR%更高。

　　在BMI及腰围分层分析中，高HOMA-IR较低HOMA-B与更高的糖尿病风险显著相关的模式在肥胖研究对象中更为显著（P（交互）=0.0091），这种关联在肥胖者中最明显。

　　未来的思考

　　该研究是中国第一项研究成人胰岛素抵抗、β细胞功能障碍和肥胖对糖尿病风险作用的研究，该多中心、大样本和前瞻性研究涉及的样本数众多。总之，中国糖尿病增加的病理生理基础为胰岛功能受损基础上的胰岛素抵抗增加。其次，不同HOMA-IR与HOMA-B组合中，糖尿病与肥胖的患病风险不同。大概总结为几点：1）肥胖人群中高HOMA-IR的患病风险更高；2）高HOMA-IR较低HOMA-B有明显的危险；3）高HOMA-IR合并低HOMA-B人群糖尿病患病风险最高；4）不管HOMA-IR水平如何，低HOMA-B始终与糖尿病高患病风险相关。

　　这项研究的结果具有重要的意义，对于中国甚至其他东亚国家的糖尿病防治有重要的参考意义，本研究结论提到中国人群同时具备较弱的β细胞功能，以及较高的肥胖患病率以及伴随的胰岛素抵抗，因此加速了中国糖尿病流行的趋势，在糖尿病防治中，需要注重肥胖和超重患者的管理，同时要注意中国人群的发病特点，除了β细胞功能障碍之外，胰岛素抵抗不容忽视。

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