张雨薇教授：美国内分泌学会糖尿病微血管并发症——神经病变声明解读

　　美国内分泌学会于2017年10月发表了有关糖尿病微血管病变的共识声明，张雨薇教授就其中的糖尿病神经病变部分结合一些临床研究进行了解读和分享。

　　糖尿病神经病变概述

　　糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一，病变可累及中枢神经导致糖尿病终生神经病变（DCN）及周围神经导致糖尿病周围神经病变（DPN），以DPN较DCN更为常见，并且DPN中的远端对称性多发性神经病变（DSPN）为最常见类型。

　　发病率：约50%糖尿病患者存在神经病变，其广泛存在于各型糖尿病中。其中T1DM患者中神经病变比例约为44.90%，T2DM患者中神经病变比例约为61.80%。

　　糖尿病神经病变危害主要包括如下几项：

　　?糖尿病足：坏疽和截肢的先兆。

　　?非创伤性截肢：DSPN令截肢风险提高1.7倍，如果存在畸形截肢风险则增加12倍。如果有溃疡史截肢风险增加36倍。

　　?影响生活质量：糖尿病神经病变令患者出现疼痛、无力、共济失调等（容易跌倒和骨折）症状，影响生活质量。

　　?DSPN危害：其引起的综合征被分为局灶性或多灶性神经病变，包括糖尿病性肌萎缩症和对称性感觉运动性多发性神经病变。

　　?糖尿病自主神经病变：至少增加3倍心血管疾病死亡风验。

　　自然病程：糖尿病神经病变可能会随着糖尿病病程而进展（如感觉神经、自主神经病变），但也有可能完全缓解（如单神经病变，神经根病变和急性疼痛性神经病变）。

　　发病机制：糖尿病神经病变的发病机制包括持续性高血糖、氧化应激等对微血管、神经功能的影响；还包括随着外周神经内血管壁由于基底膜增厚而增厚、内皮细胞增生，微血管结构改变造成的神经内血流量减少，血氧不足。

　　糖尿病神经病变临床表现

　　1.局灶性和多灶性神经病变

　　局灶性和多灶性神经病变主要包括：

　　单纯性神经病变：常发生在老年人群体中，急性发作，伴有疼痛，自限性，6-8周恢复。

　　神经卡压综合征：发病缓慢，持续发展。

　　腕管综合征：在糖尿病患者中出现的概率为普通人的3倍。

　　2.近端运动神经病变

　　近端运动神经病变又称糖尿病性肌萎缩症，具有以下特征：

　　?常影响50-60岁的老年T2DM患者；

　　?可以是进展性发病，也可以是突然发病；

　　?表现为大腿、臀部的剧烈疼痛，下肢近端肌肉的明显无力，无法从坐姿中站起来；

　　?可从一侧病变，向两侧发展；

　　?通常与DSPN并存；

　　?自发性或通过敲击引起肌束震颤是此类病变的特征。

　　3.远端对称性多发性神经病病变（DSPN）

　　DSPN是糖尿病神经病变中最常见的一种类型，在T1DM患者及T2DM患者中均可发生，数据显示约30%的T1DM患者和36%-40%的T2DM患者会表现出DSPN症状。并且，从诊断糖耐量受损和代谢综合征伊始，患者就出现了周围神经纤维的减少。通常DSPN患者的感觉性症状比运动性症状显著（主要影响下肢，如双侧肢体疼痛、麻木、感觉异常等）。此外，DSPN患者可能会出现轻度的肌肉菱缩，但很少出现严重的肌无力。若出现后者，应考虑非糖尿病引起的神经病变。

　　4.糖尿病心血管自主神经病变

　　研究显示，糖尿病心血管自主神经病变至少增加3倍心血管疾病死亡风验，常见临床表现如下。

　　?心动过速：最早的临床表现可为静息时心动过速，随着自主神经病变进展，心率逐渐减慢。晚期自主神经病变的糖尿病患者可发生心脏去神经支配，其特征为心率固定不变（80-90次/分）。

　　?直立性（体位性）低血压：患者从仰卧位转换至站立位后3分钟内，收缩压降低≥20mmHg或舒张压降低≥10mmHg，严重可导致晕厥。

　　?无症状心肌缺血：一项纳入了12项横断面研究的Meta分析发现，伴有心血管自主神经病变的患者发生无症状心肌缺血的概率约为无心血管自主神经病变患者的2倍。

　　糖尿病周围神经病变的诊断

　　国外进行了这样一项研究，让12位DPN诊断专家对24位糖尿病患者（伴或不伴有DPN）进行连续2天的评估，结果发现DPN的临床诊断结果重合度仅有75%，这表明对于DPN的临床检查方法存在主观因素，而诊断技术仍需要发展。

　　多伦多糖尿病神经病变共识委员会对于DPN诊断的标准如下：

　　?低度怀疑：有DPN症状或体征异常包括感觉减退、远端感觉对称减少、踝反射明确降低或消失。

　　?高度怀疑：存在以下症状两项及以上，神经病变症状、远端感觉对称减少、反射明确降低或缺失。

　　?亚临床：神经传导（NCs）异常或关于SFN的有效测试证实没有神经病变的迹象或症状。

　　?确诊：有DPN症状或体征异常及NCs异常。

　　1.评估DPN的工具——神经传导功能检查

　　电生理检查是神经传导检测中的推荐措施（对于无症状的糖尿病患者，有助于发现其亚临床周围神经病变），但需要注意的是临床中神经生理学的差异很大，结果有时会取决于所测试的人群以及神经病变的类型和分布，甚至有时会出现假阴性的结果，例如伴有疼痛、主要是小纤维神经病变的患者其检查结果可能是正常的，还比如在糖尿病早期发生一些小的无鞘纤维受损的患者，其常规神经传导速度测试也可能会出现假阴性结果。

　　有研究将147例有DPN症状/表现的T2DM者与134例健康人进行电生理检查对比，发现T2DM患者正中神经以及腓总神经运动和感觉传导速度均明显低于非糖尿病者。张雨薇教授指出，神经传导测定在DPN的诊断中具有重要作用，对于感觉和运动神经传导测定应至少包括上、下肢各2条神经。

　　感觉神经传导测定——DPN表现：感觉神经动作电位波幅降低，下肢远端更为明显，传导速度相对正常；自主神经表现为主者，感觉传导可正常。

　　运动神经传导测定——DPN表现：远端运动神经后期出现复合肌肉动作电位液幅降低，传导速度轻度减慢；单神经病或腰骶丛病变神经复合肌肉动作电位波幅明显降低，传导速度可有轻微减慢。

　　2.评估DPN的其他工具

　　评估DPN的其他工具还包括主观评估工具（如密歌根神经病变筛查表；神经残疾评分；神经系统症状评分；神经损害评分）和客观测量工具（如侧重下肢测量，畸形、溃疡、真菌、感染、肌肉萎缩、毛发分布或缺失、足背动脉博动等；感官评估，触觉、痛觉、震动觉、压力觉、温度觉等；跟腱反射）。

　　3.诊断DPN的注意事项

　　张雨薇教授认为，仅依据症状预测多神经病变具有较差的诊断准确性，而详细的神经系统查体是DPN诊断的关键，而征兆往往比症状更能预测病情，并且多个征兆比单个征兆具有更好的准确性，同时还需谨记“相对简单的检查”与“复杂的评分系统”对于DPN的诊断一样准确。

　　糖尿病神经病变的治疗

　　张雨薇教授认为糖尿病神经病变的治疗应针对病变的不同方面，按照潜在致病机制→症状和生活质量的改善→神经病变的并发症及其进展的顺序进行。

　　1.对血糖和代谢控制的控制

　　糖尿病干预与并发症流行病研究小组（EDIC）对DCCT研究结束后的1257例T1DM患者继续随访8年，结果显示：每年胰岛素治疗强化血糖控制组患者出现神经病变均低于常规治疗患者（p<0.001），这表明对于T1DM患者来说，强化血糖控制能够带来糖尿病神经病变预防获益。但另外两项随机对照研究表明，血糖和代谢的控制对于已发生神经病变的T2DM患者的治疗作用并不显著。

　　这似乎说明，对于血糖和代谢控制可以延缓糖尿病性周围神经病变的发生和进展，但不能逆转已经形成的神经病变。

　　并且有研究表明，若3个月内患者HbA1c降低超过3%，出现神经病变并发症的风险约为10%；若3个月内HbA1c降低超过5%，出现神经病变并发症的风险约为50%。因此，糖尿病患者应循序渐进地达到 HbA1c目标值，3个月内HbA1c变化不应超过3%。

　　2.对氧化应激的治疗

　　大量研究表明，高血糖会导致糖尿病并发症易发组织的氧化应激，包括微血管系统和周围神经。正在研究的相关治疗药物包括苯磷硫胺、Metanx（甲钻胺和吡哆醛-5-磷酸的组合物）、醛糖还原酶抑制剂、α-硫辛酸等。

　　苯磷硫胺：在一项为期3周的安慰剂对照研究中，每天服用200mg苯磷硫胺片患者的神经病变评分出现改善，疼痛程度明显减轻；在一项12周的研究中，使用苯磷硫胺和维生素B6/B12能够显著改善腓总神经的神经传导速度，并显著改善振动感知。

　　Metanx：相关研究支持Metanx可作为短期缓解糖尿病神经病变症状的安全方法，但需要进一步的研究来确定这些影响及其对长期结果的影响。

　　醛糖还原酶抑制剂：醛糖还原酶抑制剂主要包括非达司他、依帕司他。一项为期12个月的研究报告称，参与者神经纤维密度与醛糖还原酶抑制剂呈剂量依赖性改善。

　　α-硫辛酸：研究显示α-硫辛酸的使用可显著减轻糖尿病神经病变症状，改善神经病理性缺陷。但未来还需要通过进一步的研究，来阐明α-硫辛酸对神经病理性缺陷，神经传导速度和/或定量感觉测试的影响。此外，还需要进行成本效益分析，确定α-硫辛酸最佳的治疗持续时间以及确定最有可能受益的患者的特征。

　　3.免疫治疗

　　在人类血清中发现了几种与糖尿病神经病变相关的自身抗体（如抗GM1抗体），它们可以与神经细胞中的抗原表位发生反应，并且有研究显示，慢性炎症性脱鞘性多发性神经病，多发性运动性多神经病，血管炎和单克隆血友病在糖尿病患者中发生的概率增加了11倍，表明自身免疫与糖尿病神经病变之间存在着关联。

　　因此，可能有一些特定的病例（特别是那些自主神经病变、抗神经元抗体阳性的自身免疫性疾病和慢性炎性脱鞘性多发性神经病变）会受益于静脉注射免疫球蛋白或大剂量类固醇。

　　糖尿病性周围神经病理性疼痛的治疗

　　对于此类疼痛的用药策略应遵循4项基本原则，分别为个体化用药、联合治疗、充足的疗程和有效的血糖管理。

　　小结

　　张雨薇教授总结到，糖尿病神经病变发病率高、起病隐匿、易被忽视，应对患者进行定期的筛查和评估，最常见的类型为DSPN。对于糖尿病神经病变的诊断主要依据临床症状和神经系统查体，而特异性诊断检测（如定量感觉检测、神经传导研究等）也有助于诊断和治疗。强化血糖和代谢控制可以显著影响DSPN的发展或进展，但不能逆转已形成的神经病变。相关的治疗用药，如包括苯磷硫胺、 Metanx、AR抑制剂在内的减少氧化应激药物已显示出积极的效果。

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