关于胰岛素制剂 你都知道吗？

　　1890年Von Mering和Minkowski发现切除狗胰腺可使狗发生糖尿病，从而第一次真正将糖尿病病因和胰腺联系一起。但1898年Zuelzer及其他学者试图用胰腺提取物治疗糖尿病未获成功，反而引起严重过敏和局部化脓感染。在此后的20余年时间里，大量的实验证据逐步汇集，发现引起糖尿病的病因在于胰腺的内分泌胰岛，胰岛可分泌一种调节血糖稳态的“因子”。1920年加拿大多伦多外科医生Banting和助手Best将狗的胰腺导管结扎，使胰腺腺泡萎缩，从萎缩了的胰腺中提取冷却提取物，再给发生了糖尿病的狗注射，发现狗的血糖确实可以明显下降。在生物化学家James Collip帮助下，Banting和Best改进了胰腺提取物的提取和纯化的方法，大大减少了提取物的毒副作用。1922年1月Banting和Best给14岁的多伦多总医院糖尿病病人Leonard Thompson注射了胰腺提取物，患者的血糖下降到了正常水平。他们将此提取物命名为Insulin，1922年5月3日在美国华盛顿召开的全美医师协会上向大会公开报道，得到大家的承认，被认为是现代医学史上的最伟大成就。Banting获得1923年诺贝尔医学奖。

　　1.动物胰岛素和人胰岛素时代

　　在胰岛素发现后的60余年时间里，胰岛素治疗即进入了动物胰岛素时代，这时胰岛素来源主要通过从猪和牛的胰腺中提取，由于最初的胰岛素制剂提纯不够，易产生胰岛素过敏反应、耐药、高血糖和低血糖反复发生以及注射部位皮下脂肪萎缩或增生，另外不同批次间效价变异大。随着蛋白质提纯技术的进步，人们能得到更纯化的“单峰胰岛素”或“单组份胰岛素”，但由于猪和牛胰岛素分子结构和人胰岛素分子结构的差异，仍然没能能解决免疫原性的问题。

　　20世纪70年代末，基因重组技术日趋成熟和完善，1978年成功使用基因工程技术合成了人胰岛素，其一级结构、二级结构和三级结构与人胰岛素完全相同，并证实具有完全的生物功能。1982年美国礼来公司上市了世界上第一支商品化的基因工程合成的人胰岛素——优泌林R，这也是一个划时代的产品，它是人类合成的第一个肽类生物医药制品。人胰岛素的合成成功解决了动物胰岛素免疫原性问题，胰岛素过敏和抗体产生大大减少，同时也解决了动物胰岛素的产量瓶颈问题。

　　生理性胰岛素分泌包括进食后发生的餐时胰岛素分泌和非进食状态下的基础胰岛素分泌两部分。无论是动物胰岛素还是人胰岛素，通过在制剂配方中加锌离子或使之与鱼精蛋白结合，可以显著延长胰岛素从皮下吸收的时间，作用时间可超过10—24小时以上，从而作为基础胰岛素使用。这些制剂的发展完全免除1型和2型糖尿病患者生命之忧，也基本使大多数糖尿病患者血糖得以满意控制，延缓了并发症发生。

　　生理状态下进餐后胰岛素快速分泌，首先到达肝脏门静脉系统，快速抑制肝糖输出，这对于控制餐后血糖波动极其重要，但无论是注射动物短效胰岛素还是人短效胰岛素均要首先经体循环再到门静脉系统，并且短效胰岛素注射后30分钟才逐渐起效，高峰作用时间2-4小时，持续时间可长达6-8小时，显然不能很好地模拟生理性餐后胰岛素分泌。生理性基础胰岛素分泌非常稳定，作用曲线平缓，无明显的作用高峰，而无论是长效鱼精蛋白锌人胰岛素（PZI）还是中效鱼精蛋白锌胰岛素（NPH）均存在明显的吸收高峰，并且药代学和药效学研究发现这两种胰岛素在个体内和个体间的吸收、作用变异都非常大。由于短效胰岛素、PZI和NPH的这些的局限性，导致患者血糖控制波动较大，低血糖风险较高。

　　2.胰岛素类似物时代

　　溶液中存在的胰岛素分子是由两个胰岛素分子形成二聚体、然后3个二聚体和2个锌离子围绕着三重轴形成对称排列的六聚体，因此注射到皮下以后，胰岛素六聚体要逐渐解离为单体才能吸收入血液。通过不断地对胰岛素分子一级结构、空间三维结构与胰岛素功能研究，了解到胰岛素靠近A链C-末端和B链N-末端的数个氨基酸与胰岛素和其受体亲和力有关；而B链靠近C-末端的数个氨基酸，尤其是B28、B29为氨基酸与胰岛素分子间的聚合有关。因此可以用基因工程或其它分子生物学方法对胰岛素分子进行修饰，增强或减弱胰岛素分子间的聚合能力，从而得到符合临床需要的超长效或超短效的胰岛素类似物，而生物活性和免疫原性不变。

　　目前已上市的短效胰岛素类似物有赖脯胰岛素、门冬胰岛素和谷赖胰岛素，短效胰岛素类似物在药代学和药效学特性方面均优于普通人短效胰岛素长效胰岛素。以门冬胰岛素为例，给予腹部皮下注射餐前大剂量门冬胰岛素或可溶性人胰岛素0.2U/kg，门冬胰岛素的峰值浓度是可溶性人胰岛素的两倍，注射后60分钟门冬胰岛素已经下降，而可溶性人胰岛素直到注射后180分钟才开始下降；在最初2小时，门冬胰岛素AUC是可溶性人胰岛素的2倍，但是10小时的AUC二者没有差别。葡萄糖钳夹技术药效学研究显示，与可溶性人胰岛素相比，达到最大葡萄糖输注率（GIR）一半时间门冬胰岛素较可溶性人胰岛素早20分钟，GIR从峰值下降到50％的时间门冬胰岛素较可溶性人胰岛素早80分钟。因此短效胰岛素能更好的模拟餐时胰岛素作用。

　　长效胰岛素类似物有甘精胰岛素和地特胰岛素，其作用持续时间可达24小时，作用平稳，与NPH比其个体间的作用变异小，不易产生低血糖，是更好的基础胰岛素制剂。但目前的长效胰岛素类似物和短效胰岛素类似物不能做成预混制剂注射。

　　中日友好医院内分泌科的杨兆军表示：在过去的90年间胰岛素治疗取得了巨大的进步，最初的动物胰岛素挽救了无数糖尿病患者的生命，基因重组人胰岛素克服了免疫原性，人胰岛素类似物更好地模拟了生理胰岛素分泌模式，更加方便和安全。下一代起效更快速的餐时胰岛素和作用时间更长而平缓的基础胰岛素有望提供更平稳的血糖控制、更少的低血糖反应，减少糖尿病的并发症和死亡率。吸入或口服胰岛素有可能提供部分患者更为友好的给药方式，提高患者生活质量。

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