糖尿病患者亟需关注肝脏健康

　　虽然肝脏疾病属于消化系统疾病，但是和内分泌疾病，尤其是糖尿病有着千丝万缕的联系，借此机会，呼吁大家关注糖尿病患者的肝脏健康。

　　非酒精性脂肪性肝病为2型糖尿病不容忽视的并发症

　　今天，非酒精性脂肪肝（NAFLD）是慢性肝病很常见的原因，NAFLD的不同疾病进展阶段有单纯性脂肪变性（NAFL）到进行到较为严重的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。NASH的特征是肝细胞损伤，表现为肝细胞膨胀（坏死）和肝小叶炎症。肝纤维化的严重程度按照分期来定，范围从F0期或无纤维化到轻度（F1期）、中度（F2期）、桥接纤维化（F3期）或肝硬化（F4期）。针对美国的2型糖尿病患者的NASH数据调研，数据惊人。NAFLD的总体患病率大于70％（其中NAFL为47％，NASH为26％），总共有超过1800万伴有NAFLD的2型糖尿病（T2D）患者（不包括美国未诊断为T2D的患者）。其中，NASH患者的医疗保健费用支出要高很多，值得关注，有内分泌学家呼吁将NASH作为2型糖尿病严重的并发症，而且其发生率并不低，我们应该早期识别有肝纤维化风险的患者，并给予相应的处理。

　　糖尿病伴肝脏疾病患者用药

　　伴有肝病的2型糖尿病患者在选择降糖药的时候需要考虑到自身情况，有所侧重，目前关于脂肪性肝炎患者的降糖药使用进行了相关的研究。

　　噻唑烷二酮类：胰岛素增敏剂二甲双胍并没有表现出肝脏疾病方面的临床疗效，而与之相反的，有5项RCT研究证实，胰岛素增敏剂吡格列酮能改善脂肪性肝炎的肝纤维化，相比对照安慰剂组来说，有30%-40%的治疗差异。因此，噻唑烷二酮类药物已经被作为伴有肝脏疾病的2型糖尿病患者的降糖药物推荐。

　　此外，在2019“北大糖尿病论坛”上，四川大学华西医院内分泌代谢科童南伟教授接受医脉通采访时就提到：糖尿病早期很多患者伴有脂肪肝，噻唑烷二酮类药物对于脂肪肝改善效果很好，让脂肪重新分布，减少腹腔和肝脏的脂肪积聚，降低肝纤维化，其中证据最强的是吡格列酮，对于空腹和餐后血糖都高且伴有脂肪肝的糖尿病前期患者，如果需要处方药，建议首选噻唑烷二酮类药物，比如吡格列酮。

　　DPP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂：另外，RCT研究中，DPP-4抑制剂在伴NASH的2型糖尿病患者中应用并不能改善肝脏症状，然而，一些小型的RCT试验报道，GLP-1受体激动剂能够让血浆转氨酶指标正常化，同时降低肝脏脂肪变性，甚至改善肝脏组织学。大多数研究都使用了利拉鲁肽，尽管其他机制可能也发挥作用，但脂肪肝的获益通常与减肥的程度成正比。索马鲁肽在NASH患者中是否获益的研究结果将在今年下半年揭晓（ClinicalTrials.gov注册号，NCT02970942）。

　　SGLT-2抑制剂：另外，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）可能在NAFLD治疗中发挥重要作用，然而，直到最近才有设计更佳的随机对照试验评估了其在2型糖尿病患者中使用的安全性和有效性。Kahl等人在Diabetes Care上发表的研究，使用恩格列净进行的RCT研究，其中84例控制良好的T2D患者（基线HbA1c为6.6％±0.5％）随机分配到恩格列净组或安慰剂组，试验24周，监测脂肪肝改善情况和代谢指标的相关变化，与安慰剂组相比，恩格列净组脂肪肝缓解22%（P=0.009），体重降低2.5kg，尽管血浆脂联素有适度增加，但其水平仍较低，低于正常值范围的一半，因此SGLT-2抑制剂恩格列净并未改善肝脏病变，并没有提高肌肉或脂肪组织对胰岛素的敏感性，几种脂肪因子（白介素[IL] -1Ra、肿瘤坏死因子α、IL-6和成纤维细胞生长因子21）和肝纤维化的生物标志物（CK18-M30和-M65）和安慰剂组相比均无明显变化，与之前使用达格列净进行的研究形成对比。

　　在早期的RCT研究中，使用卡格列净有效降低了肝脏脂肪量，卡格列净组肝脂肪减少38％，而安慰剂减少20％（安慰剂校正后的差异为18％；P = 0.09）。值得注意的是，在该RCT中，所有患者均接受了饮食建议，这可能解释了安慰剂对肝脏脂肪的显著改变，并强调了在该领域进行安慰剂对照研究的必要性。最近对11项研究进行了荟萃分析，涉及6745例接受卡格列净治疗的T2D患者，AST、ALT和γ-谷氨酰转移酶显著降低，尽管小型的RCT产生的结果不太一致，并且取决于基线AST/ALT，但鉴于SGLT2i的临床心血管和肾脏的益处，希望进一步探索其对肝脏炎症的改善情况，具体的机制还值得探索，可能是独立于降低体重的其他机制。

　　改善脂肪肝，同样要重视生活方式调节

　　和2型糖尿病相似，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的一线治疗措施也是生活方式的改善，其中减重被纳入非常重要的地位，需要减掉7%-10%的体重。非酒精性脂肪性肝病患者1年内减重5%以上就可以改善血清生物化学指标和肝脏组织学病变。中等程度有氧运动和（或）阻抗训练均有助于降低肝脏脂肪含量，可根据患者兴趣选择运动项目，以便能够长期坚持。

　　而2型糖尿病患者如果体重超标，也需要减重，将体重控制在正常范围内。对于非肥胖型NAFLD来说是否需要减重呢？有研究者专门针对这个问题进行了研究，得出非肥胖型NAFLD患者的最佳治疗方法尚不清楚，但这部分人群生活方式干预同样有效，有助于缓解肝功能以及其他指标。

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