根治糖尿病的希望？GLP-1RA+DYRK1A抑制剂，令β细胞快速增殖

　　2020年2月12日，于Science Translational Medicine发表的一项研究显示，在实验室条件下，GLP-1RA与DYRK1A抑制剂的联合使用，可带来诱导人体β细胞快速增殖（5%-6%）和优化药物β细胞特异性的协同作用，并且在移植人体胰岛细胞的糖鼠模型中得到了验证。

　　本项研究的负责人Andrew F.Stewart博士表示：“协同作用达到的β细胞增殖速度，远高于以往单独使用DYRK1A抑制剂的效果，并且有可能在一定程度上恢复1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）患者的正常β细胞功能。以前，科研人员认为‘β细胞增殖’是不可能实现的，到2015年变为‘有可能，但速度不够快’，而现在变为‘有可能达到足够快的速度’”。

　　方法探寻：从根本上治疗糖尿病

　　糖尿病在全球范围内影响4.22亿人，并且患病率还在逐年上升，患病的全部或部分原因是胰岛β细胞的数量不足，如T2DM患者的β细胞减少了40%至60%，T1DM患者的β细胞减少了70%至97%。令胰岛β细胞增殖是糖尿病治疗的关键策略，科研人员尝试了多种替代疗法来从根本上改善糖尿病（如胰岛、胰岛细胞移植、干细胞疗法等），但目前仅胰腺移植在临床上可用，而考虑到手术风险和庞大的患者数量，能够真正从中获益的比例很小，并且接受移植的患者还要终身使用免疫抑制剂。药物促进β细胞增殖是一个新的研究方向。

　　如果药物能够促进β细胞数量的增加，就有可能改善胰岛素分泌水平。但自然条件下，成熟的β细胞几乎无法通过自我复制和增殖来实现数量的增加。

　　2015年，一项发表于Nature Medicine期刊的文章表示，口服DYRK1A抑制剂可使人β细胞增殖率增加2%。之后，随着更多的研究结果出炉，DYRK1A抑制剂家族受到了越来越多的重视。

　　为何选择将GLP-1RA与DYRK1A抑制剂组合？

　　近年来，DYRK1A抑制剂（harmine、INDY、leucettine、GNF4877、5-iodotubericidin、CC-401），已被证明可诱导人体β细胞的增殖，但速度较慢。并且，由于相关受体以及信号分子在人体内普遍存在，药物对人体β细胞的特异性不强，因此，迫切需要找到一种既能加速β细胞增殖又能提高药物β细胞特异性的方法。

　　GLP-1RA作为新型降糖药物在世界范围内被广泛使用，尽管GLP-1RA不能诱导人体β细胞增殖，但其受体——GLP-1R在人体中的分布有限，但在β细胞中高度表达，因此此类药物具有显著的β细胞特异性。

　　考虑到GLP-1RA的这种优越的β细胞特异性，加之其安全性已在长期的临床应用中得到了肯定，因此科研人员选择了GLP-1RA与DYRK1A抑制剂成为组合进行探索。

　　药物联合带来的协同作用令人欣喜

　　研究人员从111名非糖尿病遗体供体和11名T2DM遗体供体中获得了人体胰岛细胞，探究了在DYRK1A抑制剂中加入GLP-1RA是否能够协同诱导成人β细胞在细胞培养环境中的增殖。最终，观察到了与剂量相关的β细胞增殖效果，并且药物联合还提高了药物的β细胞特异性。“令人惊讶和高兴的是，我们发现人胰岛β细胞每天有5%到8%的高复制率，有些甚至高达20%”Andrew F.Stewart博士谈到。

　　协同作用在糖尿病小鼠模型中得到验证

　　GLP-1RA与DYRK1A抑制剂联合应用不仅在细胞培养中增强了人体胰岛β细胞的增殖，并且在针对经链脲佐菌素诱导且移植人胰岛细胞的糖尿病小鼠模型的研究中，观察到了联合治疗可诱导人体胰岛β细胞的增殖，以及胰岛素分泌和血糖控制的改善。

　　药物的类别效应

　　研究人员发现，每一种被测试的DYRK1A抑制剂与GLP-1RA联合，均表现出了相似的促进β细胞增殖的协同能力，而GLP-1RA亦然。这表明DYRK1A抑制剂和GLP-1RA都存在药物类效应，也就是说将GLP-1RA家族中的任何成员（艾塞那肽、利拉鲁肽、利西那肽、索马鲁肽）与DYRK1A抑制剂家族中的任何成员结合，均能表现出类似的协同效应。

　　下一步做什么？

　　在组织培养中，人体胰岛β细胞只能存活一周左右，但如果移植到失去免疫功能的小鼠体内，人体胰岛β细胞可以存活一年或更长时间。研究人员表示：“下一步我们将进行一项长期研究来评估药物联合对于β细胞的增殖效应能持续多久，如果这种增殖在停药后终止，是否会对其他器官产生不良影响，此外还会观察小鼠体内的人胰岛β细胞功能的运转情况。”

　　之后，科研人员将在动物模型中证明药物组合的临床前安全性，以确定这种用药方式不会对肝脏、肌肉、脾脏或其他器官造成损害，此外还要确定最佳的用药剂量。

　　本文小结

　　令胰岛β细胞增殖是糖尿病治疗的关键策略，本项研究表明，GLP-1RA与DYRK1A抑制剂联合起到了协同效应，一方面可刺激人胰岛β细胞快速增殖，另一方面改善了药物的β细胞特异性，这种协同效应在糖尿病小鼠模型研究中得到证实。并且，还发现药物存在类别效应，即GLP-1RA中的任何成员与DYRK1A抑制剂中的任何成员结合，均可表现出相似的效应。

　　研究人员表示：“对于需终身注射胰岛素的糖尿病患者来说，β细胞的增殖曾经被认为是不可能实现的，但现在看到了更大的希望，虽然未来还有很长的路要走，但我们对前景充满了信心。”

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