潘琦教授：“评心而论”——糖尿病心血管自主神经病变

　　心血管自主神经病变定义

　　心血管自主神经病变（CAN）被定义为心血管系统自主控制功能受损，而糖尿病自主神经病变被定义为糖尿病或糖尿病前期代谢紊乱排除其他原因后自主神经系统的紊乱。多伦多共识强调糖尿病前期可能存在心血管自主神经功能障碍，近年来有关糖尿病前期与CAN关系的研究越来越多。

　　CAN与糖尿病前期

　　在糖尿病前期和代谢综合征患者中，许多因素可能导致自主神经功能障碍，可表现为副交感神经抑制和交感神经过度活跃。在胰岛素抵抗条件下记录交感神经过度活动，并归因于胰岛素驱动的通过外周和中枢机制以及化学反射上调介导的交感神经激活。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）常与肥胖和2型糖尿病（T2DM）相关并诱发化学反射上调，因此进一步促进交感神经过度活跃。

　　CAN流行病学

　　国外研究显示，至少20%糖尿病的患者合并CAN，65%的糖尿病患者随着年龄和糖尿病病程的增加而发展为CAN。而有关糖尿病前期患者CAN患病率的数据非常少，根据一项采用可靠诊断方法的流行病学研究，同时伴有IFG和IGT的受试者，CAN患病率约为为11.4%。应用心血管反射试验（CARTs）诊断，CAN患病率约为7%，随着DM病程每年增加4.6%至6%，也就是说随着糖尿病病程的延长，CAN风险会相应增加。

　　一项针对北京地区糖尿病患者CAN发病率的相关研究表明，我国北京地区糖尿病患者CAN发病率较高，发病隐匿，临床表现无特异性。本研究为多中心随机横断面研究，纳入北京市13个中心2048例糖尿病者，其中73例为1型糖尿病，1975例为2型尿病。收集患者的一般资料，进行交感神经和副交感神经功能测试，初步诊断CAN。采用多因素Logistic回归分析影响CAN患病的因素。

　　在T1DM组中，61.64%的患者被诊断为CAN，CAN组基线资料和临床资料与无CAN组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；T2DM组62.58%的患者确诊为CAN，CAN和非CAN组在年龄、病程、二甲双胍的使用、二甲双胍治疗时程、视网膜病变和高血压病史上有显著差异（P<0.05）。

　　最常见的CAN症状：本项研究中，伴有CAN的T1DM及T2DM患者最常见的CAN症状包括虚弱（28.60%）、头晕（23.40%）、尿频（19.60%）、上半身出汗（18.40%）和遗尿（15.90%）。

　　CAN对糖尿病患者的危害

　　1.糖尿病肾病

　　多项研究证实，CAN与糖尿病肾病发病风险增加有关，这可能与CAN驱动血压和肾血流动力学昼夜节律改变有关。

　　2.心血管疾病（CVD）及死亡风险

　　国外最新的一项研究结果显示，有CAN进展的患者CVD风险是无CAN进展患者的3.35倍（95%CI 1.81-6.14，P<0.001），与其他患者相比，经历过从正常进展到CAN确定阶段的患者发生CVD的风险最大（OR 4.91，95%CI 2.05-11.77，P=0.001）。因此可得出结论，CAN进展迅速的患者发生CVD的风险最大，相应死亡风险也越大。血压异常的机制可能与糖尿病患者白天和夜间交感神经均表现出兴奋状态有关。

　　潘教授指出，每年对CAN进行监测，可以帮助医生评估患者心血管安全性。

　　与CAN相关临床相关因素及预测因子

　　研究证实，CAN发病与很多因素相关包括：年龄、糖尿病病程、血糖控制情况、视网膜病变、肾病、糖尿病多发性神经病、血压或高血压、吸烟、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯、体重、BMI、T2DM的肥胖、腰围、T2DM患者的高胰岛素水平、心血管疾病、使用降压药物、糖化血红蛋白水平、维生素水平（维生素B和E），氧化应激和炎症，种族差异，遗传易感性，血糖波动。

　　CAN的筛查和诊断方法

　　多伦多共识推荐对糖尿病患者症状和体征进行筛查，CARTs是诊断的金标准，时域和频域指数（HRV）可作为判断预后的方法。AACE/ACE以及我国CDS指南也建议对患者进行症状、体征和CARTs的筛查，筛查起始时间为T1DM患者确诊5年后，T2DM患者则应在确诊时进行筛查。

　　可以看出国外对于CAN的诊断和筛查还是非常推荐的，但国内全面推广有一定难度。

　　CAN的筛查和确诊，可以帮助医生避免处方令医源性QTi延长的药物，在制定患者运动计划时能够给予一些安全提醒，能够避免使用坐位血压作为抗高血压治疗的目标，避免使用对ANS有负面影响的药物等。

　　1. CAN的评估与诊断——症状与体征

　　2. CAN的评估与诊断——心血管自主神经反射测试

　　CART用于测量心率和血压对刺激的生理动作的反应，是自主神经测试的金标准，多伦多共识建议CAN的诊断应基于CART的使用。并且可以根据CART检测异常的数量进行CAN分期。

　　3. CAN的评估与诊断——HRV、BRS及其他

　　HRV和BRS：时频域（HRV）和压力反射敏感性（BRS）是临床研究中应用最广泛、最容易获得的诊断试验，这两种方法可以提供有关CAN的病理生理学和自然病史的信息，并且可以与WSNA一起用作临床试验中的敏感和综合终点。

　　其他：催汗功能测试已被提倡作为CAN的替代措施，并具有评估下肢小神经纤维的额外优势；角膜共聚焦显微鏡（CCM）可用作测量角膜小纤维神经。

　　CAN的治疗策略

　　生活方式干预：研究表明生活方式的改善有助于CAN的治疗。

　　血糖控制：ADA建议，尽早优化血糖控制，以防止或延迟T1DM中心血管自主神经病变的发展，并建议通过针对血糖和其他危险因素的多因素方法来预防2型糖尿病中的CAN。推荐SGLT-2i和GLP-1RA。一项纳入120例超重T2DM患者的随机对照研究表明，相比于安慰剂，二甲双胍有助于改善肥胖型T2DM患者的心脏交感迷走神经平衡。

　　药物治疗：a-硫辛酸、醛糖还原酶抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻剂、β-受体阻滞剂、维生素E等。

　　症状性直立性低血压的治疗：只建议对症治疗，目的是最大限度地减少症状，而非使直立血压正常化。

　　针对非勺型高血压的治疗：与普通人群相比，纠正夜间高血压和非勺型性高血压可能是糖尿病患者的一个合适的治疗目标；MAPEC研究证明，睡眠时收缩压每降低5mmHg，心血管发病率和病死率就会显著降低12%。

　　总结

　　针对北京人群的研究显示，我国糖尿病患者中CAN的患病率较高（T1DM及T2DM患者中超过60%），糖尿病前期自主神经功能障碍的现有数据正在增加，CAN相关因素可能成为新的预防目标，尽管目前仍缺乏成本效益的研究，但我们认为CAN的筛查对于临床医生和患者都有帮助。此外，有新的证据支持早期CAN预防的有效性。

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