9种糖尿病合并肾病常用药，你都知道吗？

　　慢性肾功能不全（CKD）是糖尿病患者常见的微血管并发症，我们知道强化血糖控制可延缓蛋白尿和肾小球滤过率（GFR）下降的发生和发展，但2型糖尿病合并肾功能不全的患者，很多降糖药受肾小球滤过率下降的影响使用都受到限制，那么对于合并CKD的糖尿病患者，降糖药到底该如何选择呢？笔者参考文献，做一总结，以飨读者。

　　糖尿病肾病的发生机制

　　糖尿病肾病的发生和发展主要是由血糖升高导致晚期糖基化终末产物，生长因子，血流动力学和激素变化，引发肾小球超滤，肾小球高压，肾脏肥大，临床表现为蛋白尿和高血压。肾脏病理特点包括细胞外基质沉积（主要是系膜），肾小球基底膜增厚和肾小管萎缩，最终导致间质纤维化和肾小球硬化，肾小球滤过率呈持续下降趋势，导致慢性肾功能不全（CKD）的发生。

　　糖尿病合并CKD的血糖控制目标

　　血红蛋白（HbA1c）升高是糖尿病患者发生蛋白尿的独立危险因素，合理的血糖控制可延缓糖尿病患者蛋白尿、肾功能减退的发生和进展。肾功能受损越严重，患者发生低血糖风险越高，血糖控制应遵循个体化原则，根据患者年龄、病程、并发症和肾功能受损程度等因素综合考虑。

　　血糖控制目标：我国2019年中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南建议糖尿病合并CKD患者糖化HbA1c不超过7％；对于eGFR<60 ml·minˉ1 1.73mˉ2的患者HbAlc≤8％；对中老年患者，HbAlc控制目标适当放宽至不超过8.5％。由于CKD患者的红细胞寿命缩短，HbA1c可能被低估。在CKD 4-5期的患者中，用果糖胺或糖化血清白蛋白反映血糖控制水平更可靠。

　　糖尿病合并CKD口服降糖药物的选择

　　用药原则：

　　①治疗糖尿病合并慢性肾脏病的理想降糖策略是在有效降糖的同时，不增加低血糖发生的风险，同时避免诱发乳酸性酸中毒或增加心力衰竭风险。

　　②由于一旦eGFR<60 ml/min1/ 1.73m2，大多数口服降糖药的药代和药效动力学特征将发生改变，所以降糖药物还需依据患者的肾功能分期合理选择并积极调整剂量。

　　常用降糖药的选择

　　二甲双胍：

　　目前，二甲双胍被推荐作为糖尿病控制血糖的一线用药，首选用于单纯饮食控制或体育锻炼无效的2型糖尿病，尤其适用于肥胖的2型糖尿病患者，也可与胰岛素联合用于1型糖尿病。

　　二甲双胍可以使HbA1c降低1％-2％，并可减轻体重且不增加低血糖风险。UKPDS研究显示，二甲双胍可降低伴有肥胖的2型糖尿病患者的心血管事件和死亡风险。糖尿病结果预防试验(ADOPT)研究显示，二甲双胍可延缓糖尿病患者微量向蛋白尿的进展。二

　　甲双胍不经肝脏代谢，直接以原形经肾脏排泄，清除迅速，12-24小时大约可清除90%，尽管二甲双胍主要通过肾脏排泄，但这并不代表二甲双胍对肾脏有损伤。但当肾功能受损时，易发生二甲双胍和乳酸在体内堆积，增加乳酸性酸中毒风险，因此二甲双胍用于CKD 3a期以上的患者时应减少剂量，当eGFR 45-59 ml/min1 /1.73m2减量，当eGFR <45 ml/min1 /1.73m2禁用。

　　磺脲类

　　大部分磺脲类药物如格列美脲、格列齐特、格列吡嗪等由肝脏代谢，原形及代谢物主要经肾脏排泄，因此在肾功能受损的患者中可能蓄积。格列本脲和格列美脲的代谢产物仍有降糖活性，尤其是格列本脲的半衰期较长，其活性代谢产物可在CKD患者体内积聚，可能引起严重的低血糖反应，且持续时间可超过24h；格列吡嗪和格列齐特的代谢产物均无降糖活性，虽然主要经肾脏排泄，但低血糖风险小于前两者；格列喹酮的代谢产物无降糖作用且大部分从粪便排泄，仅5％由肾脏排泄，所以对肾功能影响较小。使用磺脲类药物应加强血糖监测。

　　一般情况下多数磺脲类药物在CKD 1～2期无需调整剂量，3期减量，4～5期禁用。格列喹酮通过胆汁在粪便中排出，仅有5％通过肾脏排出，用于CKD 1～3期的糖尿病患者时无需调整剂量，4期需谨慎用药，5期禁用。

　　格列奈类

　　瑞格列奈及其代谢产物主要经肝脏代谢，通过胆汁排泄，仅有小于8%经由肾脏排泄，因此瑞格列奈可应用于肾功能不全患者，但CKD 4、5期或肾脏移植、透析者，建议减少剂量，以降低低血糖风险。那格列奈主要在肝脏代谢，83％经过尿液排泄，但在eGFR 15～50 ml/min1 /1.73m2的糖尿病患者中生物利用度和半衰期与健康人相比差别不大，轻中度肾脏损害无需调整剂量，在CKD 5期患者，其活性代谢产物水平蓄积，应谨慎使用。那格列奈和瑞格列奈用于CKD均主张从小剂量开始，那格列奈60mg，瑞格列奈0.5mg。

　　噻唑烷二酮类

　　噻唑烷二酮类药物(如吡格列酮和罗格列酮)主要经过肝脏代谢，大部分吡格列酮经胆汁由粪便清除。罗格列酮可被完全代谢，无原形药物从尿中排出，其代谢产物从尿液(64％)、粪便(23％)排出，肾功能下降的患者无需调整剂量。吡格列酮用于CKD 1、3a期患者时，无需调整剂量；3b、5期患者用药经验有限，严重肾功能障碍应禁用吡格列酮。需要注意的是，本类药物可增加水钠潴留风险，对于纽约心脏学会标准心功能Ⅲ～Ⅳ级的患者，不宜使用。

　　α-糖苷酶抑制剂

　　α-糖苷酶抑制剂如阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖等口服后被胃肠道吸收不到1％，故一般认为对肾功能无影响。但随着肾功能降低，α-糖苷酶抑制剂及其代谢产物的血药浓度显著增加，eGFR<25 ml/min1 /1.73m2患者应禁用阿卡波糖，eGFR<30 ml/min1 /1.73m2的患者慎用伏格列波糖。米格列醇临床应用时间短且不够广泛，临床资料少。

　　二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂

　　西格列汀在eGFR≥50 ml/min1 /1.73m2的患者中应用无需调整剂量，在eGFR 30～50 ml/min1 /1.73m2患者中使用剂量为50mg，每日1次；在eGFR<30 ml/min1 /1.73m2患者中使用剂量为25mg，每日1次。

　　沙格列汀在eGFR≥50 ml/min1 /1.73m2患者中应用无需调整剂量；在eGFR<50 ml/min1 /1.73m2的患者应将剂量调整为2.5mg，每日1次，但在重度肾功能不全的患者中用药经验非常有限，应谨慎使用。

　　阿格列汀在eGFR≥ml/min1 /1.73m2患者应用时无需调整剂量，在eGFR 30～50ml/min1 /1.73m2患者中应用使用剂量为12.5mg，每日1次；在eGFR<30ml/min1 /1.73m2的患者中应用时使用剂量为6.25mg，每日1次。

　　利格列汀用于慢性肾脏病1～5期的患者时无需调整剂量。

　　钠-葡萄糖共转运蛋白2 （SGLT-2）抑制剂

　　SGLT-2抑制剂包括达格列净、恩格列净和卡格列净等。

　　达格列净及相关代谢产物主要经肾脏清除，一般eGFR<60 ml/min1 /1.73m2时不推荐使用，但有研究显示在45～60 ml/min1 /1.73m2时使用达格列净是安全有效的。

　　恩格列净经粪便(41.2％)和尿液(54.4％)消除，eGFR<45ml/min1 /1.73m2禁用。

　　卡格列净经粪便(51.7％)和经尿液(33％)排泄，eGFR在45～60 ml/min1 /1.73m2时限制使用，剂量为每日100 mg，eGFR<45 ml/min1 /1.73m2的患者不建议使用。

　　SGLT-2抑制剂的降糖作用随肾功能减退而下降，直至无明显疗效。服用SGLT-1抑制剂的患者应适量增加饮水，保持外阴清洁，必要时给予监测和治疗。

　　此类药物除通过抑制SGLT-2降糖外，还具有降压、减重、降低尿酸等额外获益，上述作用可能与管球反馈、肾脏局部血流动力学改善以及某些代谢效应有关。多项实验研究显示此类药物除了降糖外具有独立的肾脏保护作用。

　　胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂

　　GLP-1受体激动剂包括利拉鲁肽、艾塞那肽、利司那肽等。利拉鲁肽代谢产物可通过尿液或粪便排泄；艾塞那肽经蛋白水解酶降解后，主要通过肾小球滤过消除；利司那肽通过肾小球滤过清除，然后经过肾小管重吸收及后续的代谢降解，产生更小的肽和氨基酸，再次进入蛋白质代谢过程。这类药物均可应用于CKD 1～3期患者，EsRD患者不建议使用。有研究显示GLP-1受体激动剂可能降低合并大量白蛋白尿的2型糖尿病患者蛋白尿的进展，并使新发蛋白尿的风险降低，具有降糖之外的肾脏获益。

　　胰岛素

　　胰岛素是糖尿病的基础用药，适用于1型糖尿病、有急性并发症或严重合并症或处于应激状态或口服降糖药物疗效不佳或有口服降糖药禁忌的2型糖尿病、妊娠糖尿病、继发于严重胰腺疾病的糖尿病、严重营养不良等。

　　不良反应主要有低血糖发作、体重增加、治疗初期的外周组织水肿、过敏反应等。在糖尿病肾病（DKD）的早期阶段，由于胰岛素抵抗增加，胰岛素需求可能增加。

　　对于中晚期DKD患者，特别是CKD3b期及以下者，肾脏对胰岛素的清除减少，胰岛素需求量可能下降，对于CKD 3-5期患者在联合应用胰岛素和胰岛素促泌剂时应小心，因为低血糖的风险很高。对于老年患者应尽量优先选择基础胰岛素，从而避免低血糖发生。胰岛素治疗的目的是改善血糖控制，没有确凿证据表明胰岛素治疗有降糖之外的肾脏获益。

　　CKD不全患者由于肾脏疾病治疗中存在的禁忌，治疗方案较少，较无合并症的患者预后更差些，降糖药物用于治疗糖尿病合并肾功能不全，尤其中重度CKD患者(3～5期)的风险最高，容易产生由于药物蓄积而出现不良反应。为避免副作用发生，在选择药物治疗时必须了解患者肾功能状况和各种降糖药物在不同肾功能状况下的使用要求。

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