王颜刚教授：肥胖糖尿病相关肾病诊疗进展

　　导读：8月22日，在中华医学会第十八次全国内分泌学学术会议上，来自青岛大学附属医院内分泌代谢科的王颜刚教授以“肥胖糖尿病相关肾病诊疗进展”为主题进行了精彩报告，内容整理如下。

　　BMI与终末期肾病相对风险

　　肥胖与肾病关系密切，有研究显示终末期肾病（ESRD）的相对发生风险随着BMI的升高而增加，以BMI18.5-24.9kg/m^2人群作对比，BMI 25.0-29.9kg/m^2人群相对风险为1.87倍，BMI 30.0-34.9kg/m^2人群相对风险为3.57倍，BMI 35-39.9kg/m^2人群相对风险为6.12倍，BMI≥40kg/m^2人群相对风险更是达到了7倍以上。

　　肥胖、糖尿病人群肾脏结构的变化

　　肾脏结构的变化如图2所示，其中A列为健康人群肾脏结构，B列为糖尿病患者肾脏结构，C列为糖尿病伴肥胖患者肾脏结构，D列为2型糖尿病伴慢性肾脏病（CKD）患者的肾脏结构。

　　对于糖尿病患者来说，在钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）的作用下近端小管对葡萄糖重吸收增加，因而诱导近端小管细胞中的溶酶体应激并减少致密斑的钠传递，使得肾小管球反馈失活并导致传入小动脉扩张和持续性肾小球高过滤。而伴随RAS系统激活进一步增加了单个肾小球的滤过率（SNGFR）和肾小球高压力。肾小球高压力诱导肾小球滤过屏障（GFB）的转化生长因子-α（TGFα）驱动的增加，也导致近端小管的伸长，导致糖尿病肾病（DKD）患者出现肾脏肿大。

　　众所周知，肥胖是2型糖尿病（T2DM）的常见诱因。在肥胖人群中，由于体液和过滤负荷的增加，进一步加重了上述过程。新发糖尿病可进一步增加SNGFR并加重肾小球高压力，从而引发肾小球滤过表面的进一步扩大。过度足细胞肥大，假若超过一定阈值可能导致足细胞脱离，出现大量蛋白尿、肾小球硬化和肾单位丢失。

　　足细胞结构或功能的完整性会逐渐遭到破坏，根据遭受损伤的严重性及损伤的持续时间足细胞会先后发生一系列适应性变化，出现肥大、去分化、脱落、凋亡的渐进过程。因此，对于肥胖相关的肾脏病提倡早期治疗。

　　治疗方法

　　提倡早期治疗，治疗方法包括代谢手术、抑制RAS活性、严格控制血压以及其他包括药物制剂（如GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂、PPAR-γ激动剂等）。

　　代谢手术：代谢手术可以令患者的体重明显下降、血糖更容易控制并且能够得到肾脏获益。

　　PPAR-γ激动剂：比格列酮和罗格列酮对肾脏病能够起到一定的保护作用，在eGFR降低并不是十分严重的情况下，临床上可以使用这类药物进行治疗。

　　GLP-1受体激动剂：多项研究显示，GLP-1受体激动剂能够带来肾脏获益。

　　?利拉鲁肽：利拉鲁肽能够使得肾脏复合终点（新发持续性大量蛋白尿、肌酐水平持续倍增、需要持续肾脏替代治疗或肾病死亡）降低22%。

　　?索马鲁肽：索马鲁肽可以使得新发或恶化肾病下降36%。

　　?利司那肽：利司那肽可以使得微量白蛋白尿患者尿白蛋白肌酐比（UACR）降低21.1%，大量蛋白尿患者降低39.18%。

　　?度拉糖肽：度拉糖肽可以使得肾脏复合终点（新发大量白蛋白尿、预估肾小球率过滤比基线持续下降30%或更多、或慢性肾脏替代疗法）发生率下降15%。

　　SGLT-2抑制剂：SGLT-2抑制剂可以改善肾病转归、延缓蛋白尿进展和带来时间相关性的肾脏保护。

　　1）改善肾病转归

　　SGLT-2抑制剂的带来的肾脏获益十分明显，三大临床试验（CANVAS Program、DECLARE-TIMI 58 Trial、EMPA-REG OUTCOME）的Meta分析表明，SGLT-2抑制剂与安慰剂相比，可显著降低2型糖尿病患者不良事件终点的发生（eGFR持续下降40%以上，发展至终末期肾病、肾性死亡），改善肾病转归（下降43%）。该保护作用对于不同eGFR基线水平的2型糖尿病患者具有一致性。

　　2）延缓蛋白尿进展

　　SGLT-2抑制剂可显著延缓2型糖尿病患者的蛋白尿进展，促进蛋白尿缓解（下降39%），该保护作用对于不同eGFR基线水平2型糖尿病患者具有一致性。

　　3）时间相关性的肾脏保护作用

　　SGLT-2抑制剂在早期可诱导eGFR小幅下降，降幅随时间逐渐缩小，长期治疗后可保护eGFR免于衰减。eGFR的早期下降与SGLT-2抑制剂的渗透性利尿作用所致的容量负荷的降低、以及随运送至致密斑的Na+增加而激活的管球反馈有关。

　　小结

　　最后，王颜刚教授提到，肥胖型糖尿病肾脏病在起病、进展和病理生理方面有别于单纯的糖尿病肾病，因此治疗起来较为棘手，除了要对血糖、血压进行良好控制以外，还要考虑肥胖尤其是内脏脂肪堆积治疗的相关问题，否则治疗效果会受到影响。有证据显示，GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂可以带来肾脏保护的获益，有延缓糖尿病相关肾病进展作用。

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