突破“糖肾”防治困境，这个降糖药带来新曙光！

　　糖尿病肾病（DKD）是指由糖尿病所致的慢性肾脏病（CKD），主要包括肾小球滤过率（GFR）低于 60 ml /min/1.73 m2 和（或）尿白蛋白/肌酐（ACR）比值高于30 mg/g 持续超过3个月。是糖尿病主要的微血管并发症之一[1]。我国2型糖尿病患者的肾病患病率约40％左右，约有4500万DKD患者，已逐渐成为终末期肾病（ERSD）的主要原因[1]。早期诊断、预防与延缓DKD的发生发展，降低糖尿病患者肾脏和心血管事件风险具有重要意义。

　　既往缺乏降糖药物改善糖尿病患者肾脏硬终点事件的临床研究，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）的问世，心血管结局研究（CVOT）不断公布，证实以达格列净为代表的SGLT2i通过创新排糖，不仅可以强效控糖，而且可以全面保护心肾，延缓肾脏病进展，降低肾脏终点事件风险。

　　01

　　DECLARE研究：

　　肾脏硬终点阳性 早使用早获益

　　钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）通过阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收而通过尿排出多余的葡萄糖，从而达到降低血糖的目的。由于肾脏是SGLT2i作用的靶器官，其肾脏获益和安全性一直是临床医生关注的焦点，DECLARE研究[2]是迄今为止SGLT2i中最大规模（n=17，160）、最长随访（中位随访时间4.5年）的CVOT，该研究入选心血管一级预防人群比例最高（约60%），eGFR平均值是86.1 ml /min/1.73 m2，入选肾功能接近正常比例最高（91%），该研究结果证实达格列净是唯一在早期更广泛人群实现心肾获益的SGLT2i， 也是唯一以正常肾功能为主要人群实现肾脏事件风险降低的SGLT2i。

　　DECLARE研究结果显示：达格列净治疗组使eGFR下降40%，ERSD及肾脏原因死亡的其它预设肾脏复合终点风险下降47%[HR 0.53 (95% CI：0.43~0.66)][2]。而且在不同基线eGFR亚组中，无论患者是否合并心血管疾病还是心血管危险因素， 无论是否有心衰病史，达格列净均能显著降低肾脏终点事件风险，与整体研究人群结果一致[2]。

　　降糖、降压和降脂多因素综合防治和早期干预是预防和延缓DKD进展的关键，DECLARE研究证实早使用达格列净，早获得肾脏保护。DKD的早期诊断包含两大指标eGFR和ACR，DECLARE研究用eGFR作为早期诊断DKD的观察指标，将于近期召开的第25届世界肾脏病学大会（WCN 2019）公布的DELIGHT研究采用了ACR作为早期诊断DKD的重要指标，探索达格列净对DKD患者血糖和白蛋白尿的影响，进一步探寻早期使用达格列净，对于强化血糖管理和优化肾脏保护的临床价值。

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　　机制揭秘：

　　达格列净降低肾小球内压  减少肾脏能耗

　　达格列净对肾脏的保护效应可分为三大类：

　　达格列净收缩入球小动脉 降低肾小球内压：

　　达格列净抑制葡萄糖和Na+的重吸收的同时，通过容量调节机制，使得入球小动脉收缩，肾小球囊内压降低，因而起到保护肾脏的作用[3]。

　　达格列净增加肾脏供能 减少肾脏能耗：

　　SGLT2i导致血酮体水平升高，酮体是更有效的能量来源，增加了肾脏能量供应，抑制肾脏钠重吸收，可以减少肾脏能量消耗[4]。

　　达格列净调控多重因素 全面保护心肾：

　　降压、降低尿酸和减重等作用是达格列净保护肾脏的间接效应。动物研究也表明，SGLT2i可减轻氧化应激及炎症反应，减轻肾小管损伤[5]。

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　　引领变革：

　　权威指南凸显达格列净治疗地位

　　DECLARE研究引领了糖尿病权威指南的变革，2019年美国糖尿病学会（ADA）糖尿病诊疗指南建议，需根据是否合并CKD决定治疗路径，对于伴有CKD的2型糖尿病患者，优选二甲双胍联合SGLT2i。3月27日ADA又特别更新了指南：

　　新增DECLARE研究结果证实达格列净可有效降低肾脏事件风险。

　　对于糖尿病肾病患者，达格列净应用范围由eGFR≥60 ml/min/1.73 m2扩展为eGFR≥45 ml/min/1.73 m2 。

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　　安心护肾：

　　达格列净安全性良好 不增加截肢和骨折风险

　　DKD的预防和治疗需高度关注药物长期使用的安全性，长达五年的DECLARE研究显示达格列净总体安全性与安慰剂相当，严重不良反应、低血糖和膀胱癌发生率低于安慰剂组，不增加尿路感染、截肢和骨折风险，是DKD预防和治疗的安心之选。

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