2018联合国糖尿病日丨糖会遮眼，早筛早防

　　中国18岁以上人群2型糖尿病（T2DM）患病率达10.4%，患病人口超过1亿。约1/3糖尿病患者合并糖尿病视网膜病变（DR），这是造成成人失明的主要原因之一，早期筛查和积极控糖对于预防和延缓DR具有重大意义。今天是联合国糖尿病日，让我们共同关注糖网筛查。

　　糖尿病预防和治疗指南

　　设定HbA1c<7%，从何而起？

　　流行病学数据显示，当前我国糖尿病患者中糖尿病视网膜病变(DR)患病率高达24.7%~37.5%[1]。DR作为导致成人失明的主要原因，严重威胁着糖尿病患者的生存质量，同时给社会带来严重经济负担。

　　众所周知，DR是糖尿病患者主要的微血管并发症之一。糖尿病患者的血糖水平达标以及血糖波动状况与DR的发生有直接的关系。目前，世界卫生组织（WHO）、美国糖尿病协会（ADA）等机构推荐的血糖控制目标为糖化血红蛋白（HbA1c）<7%。之所以采用HbA1c<7%作为控制目标就是为了最大程度降低糖尿病微血管并发症的发生，特别是糖尿病视网膜病变的发生率。

　　高血糖水平与长期并发症（特别是DR）的关系是糖尿病诊断的基础，在所有人群中，当HbA1c>7.0%时DR新发风险极为显著地增加。一项基于日本人群的大规模纵向研究结果显示， HbA1c≥7.0%人群相比正常HbA1c （5.0% ~ 5.4%）3年内DR新发风险显著提升。(OR=6.45，95% CI 1.08-5.11，P＜0.0001)[2]。中国人群相关研究同样证实，当HbA1c超过6.4%时，DR的发病风险将急剧上升[3]。

　　因此，综合多项大型RCT研究证据（如UKPDS及ADVANCE等），并考虑患者获益和风险，2018年ADA/EASD（欧洲糖尿病学会）共识指出：HbA1c≤7%，是实现微血管获益的合理目标[4]。

　　HbA1c达标和减少血糖波动

　　是预防和干预DR的金钥匙

　　T2DM的治疗目标是预防或延缓并发症的发生并维持生活质量。良好的血糖控制（HbA1c达标）可显著并持久减缓微血管并发症的发生发展。UKPDS结果显示，将T2DM患者HbA1c降至7.0%，微血管并发症的发生率显著降低25%；而且HbA1c每下降1%， 微血管并发症的危险性减少37% [5]。ADVANCE研究随访观察5年则发现，T2DM患者HbA1c进一步强化降至6.5%，与标准降糖（平均HbA1c=7.3%）相比，微血管事件并发症可显著下降14% [6]。

　　此外，DM患者往往伴随高低血糖交互出现的血糖波动，低血糖和血糖波动也是DR风险显著增加的重要因素。一项基于近6，000例T2DM患者的欧洲横断面调查（PANORAMA研究）结果显示，曾经发生过严重低血糖患者的微血管并发症（DR为主）风险显著增高（HR=2.78， P＜0.01）[7]。Gimeno-Orna等对130例无DR的T2DM患者随访5.2年，结果表明空腹血糖变异系数（CV-FPG）＞29%者与CV-FPG＜16%者相比，发生的DR的危险度显著增加(OR=3.68 95% CI：1.01-13.4 ，P＝0.049)[8]。

　　可见HbA1c早期达标和减少血糖波动是预防和干预DR的关键一步，临床治疗策略应该在着眼于强效达标的同时还要注重平稳控糖以及长期控糖。

　　工欲善其事必先利其器，

　　选好降糖药物助力DR防治

　　传统降糖药物的局限性不利于降低DR风险

　　传统药物如磺脲类（SU）可有效降糖[9]，但低血糖和体重增加较为突出；而在中国人群广泛应用的α糖苷酶抑制剂（AGI）低血糖风险虽然较低，疗效却非常有限。一项系统性荟萃分析结果显示，AGI在淀粉摄入较少的人群，HbA1c降低仅0.62%[10]，此外AGI还伴有显著的胃肠道不良反应，严重影响其长期治疗依从性。UKPDS研究显示，传统药物往往随T2DM病程延长，β细胞功能逐渐衰竭出现继发性失效，不能持久控制血糖达标[11]，这些因素共同影响着DR风险的干预效果。

　　创新药物DPP4i强效平稳、安全持久降糖，突破传统局限

　　近年来，随着多个二肽基肽酶4抑制剂（DPP4i）在国内陆续上市，其优异的疗效和安全性得到了临床实践验证。以沙格列汀为代表的DPP4i凭借同时作用于α及β细胞双相调控胰岛素和胰高糖素分泌的独特机制，实现了安全达标、改善血糖波动以及长期控糖，同时还有独立于降糖之外的DR保护因子，受到了广泛关注。

　　潘长玉和窦京涛教授牵头的START研究提示，对于初治患者沙格列汀联合二甲双胍HbA1c<7.0%的达标率高达82%[12]；无独有偶，杨文英教授牵头的SUCCESS研究也发现沙格列汀联合二甲双胍HbA1c<7.0%的达标率高达84.9%[13]；SAVOR研究则看到无论沙格列汀单药使用还是与二甲双胍联合，相比安慰剂均降低了血糖变异的风险(单药：HR=0.77，95% CI：0.63-0.93，P=0.0076，联合：HR=0.59，95% CI：0.53-0.65，P＜0.0001) [14]；此外，长达4年的研究表明沙格列汀联合二甲双胍组可以长期有效降低HbA1c[15]。

　　DPP4i降糖外机制，进一步实现DR获益

　　随着研究深入，DPP4i的降糖外DR保护机制也备受关注。近期发表的一项纳入82例T2DM患者的研究显示，相比其他降糖药，DPP4i显著减缓T2DM患者的DR进展（25% vs. 63%，P=0.009）[16]。另外一项双盲、对照、交叉试验结果显示，相比安慰剂，沙格列汀治疗6周，可显著降低视网膜毛细血流（RCF）（P=0.033）和中心收缩压（P=0.038），提示沙格列汀可能逆转T2DM的早期血液动力学[17]。

　　最新的一项人体-动物验证研究结果显示使用沙格列汀进行眼部滴注治疗可升高眼内胰高糖素样肽-1（GLP-1）及其下游靶点EPAC-1的含量，抑制谷氨酸的增加、视神经细胞凋亡及神经胶质激活等DR危险因素且与血糖变化无关[18]。

　　结语

　　综上，DR病变与血糖关系十分密切，是糖尿病诊断HbA1c切点的基础。临床血糖管理中强效达标和减少血糖波动是预防和延缓糖尿病视网膜病变的关键。DPP4i沙格列汀具有独特的α及β细胞双调控机制，强效达标同时显著降低血糖波动，控糖和降糖以外的效应协同作用可显著延缓了糖尿病视网膜病变的发生发展。

　　“糖会遮眼”，早筛早防；智慧控糖，让我们携手共同抗击糖尿病视网膜病变，和家庭一起分享精彩生活。

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