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粪便移植或可治疗肥胖和2型糖尿病,微生物宝藏医用价值潜力巨大

2020-05-29 08:42:27梅斯医学
核心提示:粪便移植的意义在于肠道微生态结构重建。

  据了解,肥胖和2型糖尿病与肠道菌群失衡有关。近期研究发现粪便移植可以帮助抵抗肥胖和2型糖尿病!这个新发现发表在顶级期刊Gut上,引发业内关注。

  该研究成果经由哥本哈根大学的研究人员探索发布。他们提取了食用标准低脂饮食小鼠的粪便,过滤出浓缩噬菌体,将其移植到维持高脂饮食的小鼠体内,然后继续给予小鼠高脂饮食。期间观察发现,肥胖小鼠自接受移植的病毒后,体重明显减少,2型糖尿病风险减低。

  该研究的第一作者Rasmussen博士认为:“这种粪便移植方式改变了肠道微生物组成,使生活方式不健康的小鼠不会因饮食不良而引发一些常见疾病”。

  除发现肠道中病毒(噬菌体)组成在这种微生物组平衡中起着至关重要的作用外,该研究过滤浓缩目标微生物的方式还解决了目前粪便移植的一大问题——未经过滤的粪便移植会无意间传播疾病。

  去年 NEJM 便报道了一名美国患者死于这种情况,也属世界首例粪便移植致死事件。

  事故发生在美国麻省总医院。一名73岁的男子接受了粪便移植口服胶囊(NCT03720392)试验用药后出现发热(39.7°C)、发冷和精神状态改变,最终因严重败血症死亡。其血培养结果显示感染了一种罕见的大肠杆菌(产 ESBL大肠杆菌),且源自粪便移植材料。论文指出,还有另外 21 个人同样服用了源自同一供体的移植胶囊,其中只有一人出现严重副作用,其余的人细菌测试呈阳性,但未表现出症状。

  粪便移植的不良反应包括细菌性血液感染、发热、SIRS样综合征、加重炎症性肠病患者病情,以及轻度肠道不适,但这种不适一般在术后很快就会自行消失,包括出血、腹泻、腹胀、腹痛、便秘、痉挛和恶心。自新冠肺炎暴发以来,由于证实病毒会经过粪口传播,也引发了新的粪便移植相关担忧。

  因此指南和共识均强调了粪便移植规范化管理的重要性,包括材料准备、供体筛选以及粪便移植操作规范等。在发生上述死亡案例后,美国FDA也特别强调粪便移植仍然处研究阶段,应在供体选择上严格把控。

  指南和共识规定,在选择供体时,通常选择近亲,但在治疗艰难梭菌的情况下,家人和亲密接触者可能更容易成为携带者,因此筛查供体病史,如慢性疾病(例如肠易激病、克罗恩病、胃肠道癌症等),以及检查胃肠道病原感染情况(例如巨细胞病毒、沙门氏菌、胃肠道寄生虫等)十分必要。肥胖和吸烟也属于排除标准。样品制备尚未就实验室标准达成共识,建议的粪便材料大小为30至100克。且应采集细菌生存力强的新鲜粪便,并在6-8小时内制备样品。然后用生理盐水、无菌水或4%的牛奶将样品稀释2.5–5倍。然后将悬浮液经过滤器滤过并转移至给药容器中,并在临床环境中施用。

  用粪便治疗结肠疾病的概念起源于印度。在一些可追溯到3000多年前的古印度文献中记载着通过摄入牛粪和牛尿治疗多种消化道疾病的建议。而早在公元4世纪东晋时期,我国古代医学著作《肘后备急方》中,也记载了用粪汁治疗食物中毒和严重腹泻的方法;1200年后的16世纪,明代李时珍在《本草纲目》中同样指出,使用含有新鲜、干燥或发酵粪便的“黄汤”(又名“金糖浆”)可治疗严重腹泻、发热、呕吐和便秘。粪便移植在西医中的首次使用是在1958年,美国医师Ben Eiseman及其同事利用粪便灌肠治疗了4名艰难梭菌重症患者,使他们迅速恢复健康。

  近年来,粪便移植已成为治疗由艰难梭菌感染引起的严重腹泻的流行方法。其治疗其他胃肠道疾病,包括结肠炎(可能比万古霉素更有效)、便秘、肠易激综合征和神经系统疾病,如多发性硬化症和帕金森氏病的效果业已通过实验证实。关于粪便移植的研究也涉及肿瘤领域,用于预防或治疗移植后并发症,以及提高免疫疗法疗效。2012年,美国麻省理工学院成立了第一家公共粪便银行,现在在整个欧洲也出现了许多粪便库,以满足不断增长的试验和治疗需求。

  粪便移植背后的机制假说包括利用粪便中有益菌群的竞争性生态占位,定植抗力,生物夺氧,免疫调节,降低肠腔 pH 值和细菌代谢产物的营养等。移植的粪便中常年栖息于肠道内的微生物,和肠道上皮细胞等生物成分与食源性非生物成分(未被消化的食物) 及来自胃、肠、胰和肝的分泌物(如激素、酶、黏液和胆盐等)共同构成肠道微生态系统。粪便移植的意义便在于肠道微生态结构的重建。

  前文展示的哥本哈根大学的噬菌体定植研究属于粪便移植的重要研究领域。噬菌体定植可快速发挥作用,且安全性良好。虽然小鼠实验只是第一步,距离粪便移植的广泛使用还需要很多年的动物及人体试验佐证。但从长远来看,未来或可开发出一种将副作用降到最低的成分明确的噬菌体混合物来治疗多种疾病。

  当前抗生素耐药性问题日益严重,对粪便中数以亿计的微生物的测试研究可能会变得越来越重要,规避移植相关风险后,粪便移植应用的未来将十分值得期待。

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