临床医生为何更青睐这个降糖药？指南更新风向标给你答案！

　　新型降糖药处方趋势分析，恩格列净为何能在SGLT2i中拔得头筹？本文带你一探究竟！

　　2型糖尿病（T2DM）患者发生心血管疾病（CVD）的风险增加，而动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）则是T2DM患者致死致残的首要原因，降低患者的CVD风险是T2DM治疗的核心目标之一。目前已有研究证实，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）可改善CVD患者或高心血管风险患者的心血管结局，多个权威指南和相关药物说明书随之相继更新。那么，在临床实践中这两类药物处方趋势会出现怎样的变化？

　　今年2月，发表于《Diabetes Care》的一项研究发现[1]，在药物说明书和指南推荐等因素的影响下，SGLT2i恩格列净和GLP-1RA周制剂度拉糖肽的处方偏好明显增加，两种药物已然成为临床医生控制血糖的给力“武器”。

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　　新型降糖药势如破竹，起始处方比例增加51.7％！

　　这项研究基于美国行政索赔数据库2013年7月至2018年6月的商业保险数据，对SGLT2i和GLP-1RA的处方趋势进行了分析。研究采用相似的纳入标准，确定了起始SGLT2i（卡格列净、达格列净或恩格列净）或GLP-1RA（阿必鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、度拉糖肽或索玛鲁肽注射液）的两项患者队列。并将5年期划分为10个相等的间隔，在每个时间间隔内估计诊断为心肌梗死（MI）、卒中或心力衰竭（HF）的患者比例，这些疾病统称为CVD（包含HF）。研究结果显示：

　　起始SGLT2i的患者特点（n=90，096）

　　男性56.5％，平均年龄（SD）55.7（10.1）岁。CVD（包含HF）患者比例增加了3.4％（8.8%→12.2％；趋势为P＜0.001）。内分泌医师起始处方占处方总数的比例下降了12.0％（但绝对处方数增加；P＜0.001），内科医师则没有变化（P=0.58），心内科医师仍然较低，但略有增加（P＜0.001）。

　　起始GLP-1RA的患者特点（n=71，348）

　　男性48.3％，平均年龄（SD）56.0（11.5）岁。CVD（包含HF）患者比例增加了3.9％（10.5%→14.4％；P＜0.001）。内分泌医师处方比例有所下降（但绝对值增加；P＜0.001），而内科医师保持一致（＞55％；P = 0.12），心内科医师仍然较低（＜0.5％）。

　　单个药物的处方趋势

　　在SGLT2i中，起始卡格列净减少了75.1％（100.0%→24.9％；P＜0.001），而起始恩格列净增加了51.7％（13.9%→65.6％；P＜0.001）（图1A）。

　　在GLP-1RA中，起始利拉鲁肽减少了32.1％（72.4％→40.3％；P＜0.001），而起始度拉糖肽增加了43.8％（5.0％→48.8％；P＜0.001）（图1B）。

　　恩格列净是起始SGLT2i患者中唯一CVD（包含HF）患者比例增加（8.8%→14.1％；P＜0.001）的药物，变化最大的时期是在更改药物说明书之后（图1C）。

　　在起始利拉鲁肽的患者中，CVD（包含HF）患者比例增加5.1％（10.5%→15.6％；P=0.018），艾塞那肽增加2.1％（10.3%→12.4％；P =0.003），度拉糖肽增加0.5％（13.3%→13.8％；P =0.77）。

　　1：EMPA-REG研究发表，显示恩格列净对CVD死亡、非致死性卒中和MI的综合获益。

　　2：FDA批准恩格列净的新适应症，用于减少已确诊CVD患者的CV死亡风险。

　　3：CANVAS研究发表，显示卡格列净对CVD死亡、非致死性卒中和MI的综合获益，但该试验还报告了截肢风险增加，导致卡格列净出现黑框警告。

　　4：2018年ADA指南推荐将SGLT2i（特别是恩格列净）作为合并CVD患者的二线治疗。

　　5：LEADER研究发表，显示利拉鲁肽在CVD死亡、非致死性卒中和MI方面的获益。SUSTAIN-6也显示出索玛鲁肽注射液对CVD死亡、非致死性卒中和MI的获益。

　　6：利拉鲁肽获得了减少合并CVD患者心血管事件的新适应症，而此时EXSCEL研究发表，表明艾塞那肽周制剂没有心血管益处。

　　由此可见，随着降糖药物心血管获益研究及指南推荐的变迁，恩格列净的处方偏好得到快速提升，并成为SGLT2i中处方率最高的药物。而在GLP-1RA中，由于给药频率降低和易于操作等因素，度拉糖肽的起始处方量逐渐超过利拉鲁肽。对于这两类药物，目前临床处方的来源仍集中在内科医师和内分泌医师，即使在已确诊的CVD（包含HF）患者中，心内科医师处方仍然较少。

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　　恩格列净如何成为SGLT2i中处方率最高的药物？

　　与本文研究结果相一致，2019年全球药物销售额 TOP100数据显示，度拉糖肽和恩格列净分别以41.3、40.2亿美元的好成绩拿下降糖药物的第一和第二名，而恩格列净增长势头更为迅猛，从众多口服降糖药中脱颖而出，将No.1收入囊中。此前，恩格列净还被授予2018年国际盖伦奖“最佳药品”，该奖项被称为医药界的“诺贝尔”奖，是制药研究与创新领域最负盛名的奖项，旨在表彰获奖者在制药研究与开发领域的杰出贡献和成就。在心血管安全性日益被重视的降糖时代，恩格列净为何能成为更受临床医生青睐的处方药物？

　　我们先看恩格列净如何强效控糖，满足糖尿病管理的核心需求。恩格列净是高选择性的SGLT2抑制剂，拥有独特的不依赖胰岛素的降糖途径，即通过减少葡萄糖在肾脏的重吸收从尿中直接排糖。既往研究证实其降糖疗效明确，单药治疗显著降低HbA1c高达1.45%[2]，平稳持久控糖疗效显著优于格列美脲[3]，而且低血糖发生率低，可以为糖尿病患者实现更好的血糖控制。

　　此外，还必须要说到的是糖尿病治疗领域极具影响力和临床意义的里程碑式EMPA-REG OUTCOME研究。EMPA-REG OUTCOME是一项在来自42个国家7，020例T2DM合并CVD患者中展开的随机、双盲、安慰剂对照的心血管结局研究（CVOT），其结果显示，对于T2DM合并CVD患者，恩格列净显著降低主要心血管不良事件（3P-MACE）达14%；显著降低患者心血管死亡风险达38%[4]。

　　基于这一研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）于2016年12月批准恩格列净用于降低T2DM合并CVD成人患者的CVD死亡风险的适应症，欧洲食品药品监督管理局（EMA）也于2017年1月批准恩格列净在说明书中标明具有控制血糖与降低心血管死亡风险的双重效用*。EMPA-REG OUTCOME研究使恩格列净成为全球首个经CVOT证实有心血管获益，目前唯一降低心血管死亡的口服降糖药。不仅翻开了口服降糖药降低心血管病死亡风险的新篇章，而且推动T2DM的治疗策略从“关注血糖”向“关注心血管结局”的方向转变。

　　随后，SGLT2i在指南中的地位迅速提高。2020年最新版ADA指南[5]和欧洲心脏病学学会（ESC）/欧洲糖尿病研究协会（EASD）第三版《糖尿病/糖尿病前期和心血管疾病指南》[6]更是打破传统格局更新降糖治疗流程，直接推荐T2DM合并高风险因素或确诊ASCVD的患者使用SGLT2i或GLP-1RA作为降糖治疗方案，无需考虑基线A1c或个体化A1c目标。这意味着SGLT2i已经跻身一线口服降糖药之列，使用范围扩展到ASCVD高危患者，使用条件也不再受HbA1c是否达标限制。

　　综上可以看出，恩格列净降糖疗效明确，能够满足糖尿病管理的核心需求，同时还是全球首个经CVOT证实有心血管获益，目前唯一降低心血管死亡的口服降糖药，获得多个权威指南共同推荐，从而影响着降糖药物的处方趋势，成为T2DM患者的控糖利器，并助力提高糖尿病诊疗水平，全面优化血糖管理！

　　* 恩格列净在中国批准适用于治疗2型糖尿病，配合饮食运动控制，可以单药、联合二甲双胍或联合二甲双胍和磺脲类药物治疗改善2型糖尿病患者的血糖控制。

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