糖尿病、肥胖、肝病找到新治疗靶点！ | 探秘2019内分泌诊疗9大方向

　　作者 | 鲸鱼

　　来源｜医学界内分泌频道

　　2018～19年，以Nature Reviews Endocrinology为代表的杂志共发表了9篇涉及内分泌代谢领域的年度进展，内容涉及糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝、痛风等疾病，还关注到了肠道微生物、昼夜节律、饮食营养等热点，可以说是将2018年的研究进展一网打尽！这也将是未来内分泌诊疗的重要研究方向，且与小编一起来看吧～

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　　糖尿病肾病 2018：《糖尿病肾病前景广阔》

　　DOI：10.1038/s41581-018-0092-5.

　　杂志：Nature Reviews Nephrology

　　日期：2018年12月10日

　　2018年，越来越多证据表明钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂具有保护肾脏的作用，这些证据正在被纳入临床实践中，有关的重要研究包括：

　　在EMPA-REG OUTCOME试验证明SGLT-2抑制剂具有肾脏保护作用的基础上，CANVAS研究报道了卡格列净（canagliflozin）的肾脏获益；

　　AWARD-7试验报告了杜拉鲁肽（dulaglutide）的肾脏获益，这一结果为GLP1激动剂的肾脏保护作用添上了新的一笔。

　　除了已有的药物之外，糖尿病肾病新的治疗靶点也已经初现曙光，表观遗传修饰是其最具代表性的方面，值得关注的研究进展包括：

　　靶向肾脏足细胞组蛋白H3上赖氨酸残基三甲基化（H3K27me3），能够防止肥胖和2型糖尿病小鼠模型中的肾小球细胞去分化和肾功能受损；

　　抑制细胞凋亡信号调节激酶1（ASK1）可预防氧化应激和纤维化，在小鼠模型中显示出了肾脏保护作用，ASK1抑制剂治疗人类糖尿病肾病的临床试验正在进行中。

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　　肠道微生物 2018：《饮食在微生物-疾病轴中的作用》

　　DOI：10.1038/s41575-018-0093-7.

　　杂志：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology

　　日期：2018年12月12日

　　2018年，许多重要的研究重新塑造了我们之于环境因素对肠道微生物群影响的认知。这些研究的数据强调了饮食在改变肠道微生物组成和强化肠道屏障方面作用，这些发现最终可能改善我们对于包括肥胖、2型糖尿病等慢性代谢疾病治疗。今年，这一领域值得关注的重要进展包括：

　　高纤维饮食靶向肠道中产生短链脂肪酸的微生物可能有助于2型糖尿病管理；

　　西式饮食会导致小鼠的肠道黏膜缺陷，这一现象是由肠道微生物所介导的，通过改变粪便微生物移植或投喂益生元/益生菌能够改善菌群组成，最终强化肠道屏障；

　　家庭环境等环境因素在塑造肠道微生物组成方面有重要作用，宿主本身的遗传学因素的作用相对较小。

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　　痛风 2018：《痛风的预防和治疗》

　　DOI：10.1038/s41584-018-0149-7.

　　杂志：Nature Reviews Rheumatology

　　日期：2018年12月13日

　　2018年，痛风的药物预防和治疗领域出现了不少新的证据，重要的结果包括：

　　CARES研究表明别嘌呤醇（allopurinol）可能比非布索坦（febuxostat）具有更好的心血管安全性，确诊了痛风及心血管疾病的患者应慎用非布索坦；

　　白细胞介素-1β（IL-1β）抑制剂卡那津单抗（canakinumab）可在不改变血清尿酸水平的情况下预防痛风发作，但目前仍然确定这一治疗是否可以长期预防高危人群痛风的发生。

　　此外，研究表明以护士为主要的护理管理方案能够有效地、具有成本-效益地降低痛风患者的血清尿酸水平，其中主要的管理措施及建议包括：

　　1.患者教育

　　根据风湿协会的建议制定血清尿酸的目标，提供有效痛风达标管理；

　　加强患者对疾病的认知，向他们提供有关痛风的发展、病因、并发症、后果和治疗选择的信息。

　　2.评估痛风的严重程度和合并症

　　痛风严重程度可能通过是否存在痛风石或影像学上的骨质破坏；

　　痛风的合并症包括高血压、糖尿病、慢性肾脏病、心血管疾病等，应该筛查肥胖并给予适当的治疗。

　　3.设定血清尿酸水平目标

　　所有患者均应降低至为6 mg/dl以下；

　　对于有痛风石或骨质破坏的患者目标应降至5 mg/dl以下。

　　4.降尿酸治疗

　　选择合适的降尿酸治疗并根据合并症决定初始剂量；

　　除了HLA-B*5801突变率高的中国、韩国、泰国人群和别嘌呤醇过敏综合征患者外，别嘌呤醇应该是痛风的一线疗法；

　　对于合并有心血管疾病的痛风患者，需要谨慎选择非布索坦治疗；

　　在降尿酸治疗初期痛风可能会经常急性发作，患者应预防发作并准备急性发作时的应对计划。

　　5.尿酸水平监测

　　每月监测血清尿酸水平直至达标；

　　频繁的就诊有助于坚持监测和达标；

　　确保降尿酸药物的充足供应和使用。

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　　肝病代谢 2018：《缓解内质网应激靶向NASH驱动的HCC》

　　DOI：10.1038/s41574-018-0145-7.

　　杂志：Nature Reviews Endocrinology

　　日期：2018年12月14日

　　从脂肪肝（fatty liver）到肝癌（hepatocellular carcinoma， HCC）的过程中有一个关键阶段是非酒精性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis， NASH）的出现，目前人们对于NASH向HCC的转转化过程的理解有限，内质网（endoplasmic reticulum， ER）应激可能在其中起到重要作用。不过，2018年发表的三项研究有助于我们理解这一过程，这三项研究分别涉及：

　　Caspase 2由ER应激的IRE1α通路激活，通过切割鞘氨醇1磷酸，激活调节元件结合蛋白导致NASH进展；

　　Bax抑制剂1可增加ER应激反应的IRE1α信号传导活性并导致NASH，而利用IRE1αRNase抑制剂治疗Bax抑制剂1缺失小鼠可以逆转其疾病表型；

　　乙酰辅酶A羧化酶（ACC）激活突变会增加肝癌的发生，使用模拟AMPK介导的ACC抑制分子，或可治疗NASH驱动的HCC。

　　文章指出，由于全世界NASH驱动的HCC的发病均在不断上升，这些研究所强调的ER在NASH向HCC转化中的重要性或许能为人们寻找治疗方法开辟一条新的道路。

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　　NAFLD 2018：《关注NAFLD的发病机制、相互作用和新疗法》

　　DOI：10.1038/s41575-018-0094-6.

　　杂志：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology

　　日期：2018年12月17日

　　2018年，人们对于非酒精性脂肪肝病（Nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD）发展为进展性肝病的危险因素有了进一步的了解，包括遗传因素、肠道微生物组等。这些研究成果使得我们对于肝脏损伤的进程了解更为深入并可以在此基础上开发出新的治疗手段。其中，较为重要的研究成果包括：

　　角鲨烯环氧酶（SQLE）在NAFLD相关性肝细胞癌的发病中起关键作用，而靶向SQLE的药物或可用于治疗这一疾病；

　　HSD17B13中的剪接突变与转氨酶水平降低和非酒精性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis， NASH）、肝纤维化、NAFLD相关性肝硬化的风险降低相关；

　　NAFLD患者微生物基因丰度较低，加工膳食中脂质和内毒素生物合成的潜力较差，与肝炎及氨基酸生物合成失调有关；

　　2期临床试验显示，NGM282能够降低活检证实的NASH患者肝脏的脂肪含量、炎症和纤维化。

　　文章指出，随着我们对于NAFLD发病机制的了解不断深入，根据个人遗传学背景以及肠道微生物组开展个体化的医疗将有望成为可能，新药的开发将为NAFLD的预防和治疗提供新的武器。

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　　癌症代谢 2018：《肿瘤细胞的能量获取》

　　DOI：10.1038/s41574-018-0146-6

　　杂志：Nature Reviews Endocrinology

　　日期：2018年12月18日

　　肿瘤细胞为了满足自身生长的需要往往以比正常细胞快得多的的速度消耗和利用葡萄糖。然而，并非所有的肿瘤细胞均能获得足够的葡萄糖供应，但肿瘤细胞并不会“坐以待毙”，而是开发出了种种新的能量代谢手段。2018年，研究人员发现肿瘤细胞能够利用种种不同的能量来源来克服能量不足的窘境以满足自身进展和转移的需要。其中较为重要的发现包括：

　　肿瘤细胞通过三羧酸（TCA）循环氧化功能的主要碳源并非葡萄糖，而是乳酸；

　　白血病细胞能够通过增强全身的胰岛素抵抗以提高自身的葡萄糖供应；

　　前列腺癌细胞在营养缺乏或营养充足的情况下均能利用坏死细胞的碎片；

　　在缺氧的环境下，许多肿瘤能够依赖于天冬氨酸（aspartate）继续生长；

　　在谷氨酰胺（glutamine）不足的情况下，蛋白质的合成需要利用天冬酰胺（asparagine）并且能够通过上皮-间质转换蛋白合成促进转移。

　　文章指出，随着对于肿瘤细胞能量代谢的研究不断深入，人们发现了越来越多除了葡萄糖功能之外的的能量代谢机制。比如，由于发现了白血病细胞所导致的胰岛素抵抗，使得肿瘤学家能够使用内分泌的治疗手段。

　　同时，发现肿瘤细胞主要利用乳酸进行TCA循环也是第一次。不过，由于许多正常细胞也会使用乳酸代谢，因此可能需要寻找更多靶向肿瘤细胞的通路开发相应的治疗手段。

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　　营养和CVD 2018：《营养补充剂无法替代健康饮食》

　　DOI：10.1038/s41569-018-0143-4.

　　杂志：Nature Reviews Cardiology

　　日期：2018年12月20日

　　2018年，VITAL试验的结果显示，补充维生素D或鱼油均不能明显降低心血管疾病或癌症的风险。相反，对于PREDIMED研究的再次分析显示更为多元的饮食模式，如地中海饮食则能够作为心血管疾病一级预防的手段。

　　对于观察性队列的荟萃分析的的结果提示，不论是过高的碳水化合物摄入（>70%），还是过低的碳水化合物摄入，与正常摄入相比均会增加死亡风险。如果不能在试验中确切地定义碳水化合物和脂肪的摄入，那么讨论碳水化合物摄入的比例其实并没有意义。

　　对于预防心血管疾病，文章推荐了四种饮食模式包括健康美国（Healthy U.S.-Style）、防止高血压（Dietary Approaches to Stop Hypertension， DASH）、健康素食（Healthy Vegetarian）和健康地中海（Healthy Mediterranean）。文章不建议一般人群使用鱼油或维生素D3预防心血管疾病，不过在特定人群中的使用还需要进一步的研究。然而，可以明确的是营养补充剂不能代替健康而均衡的饮食。

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　　昼夜节律2018：《昼夜节律的医学已经到来》

　　DOI：10.1038/s41574-018-0142-x.

　　杂志：Nature Reviews Endocrinology

　　日期：2019年01月02日

　　全基因组学、转录组学、代谢组学和蛋白质组学的发展让我们进一步了解到了昼夜节律对于我们健康的重要意义。研究发现，轮班工作、高脂饮食可能会破坏正常的昼夜节律并增加许多慢性疾病的风险，如肥胖、2型糖尿病、心血管疾病、胃肠道疾病、情绪障碍、癌症和痴呆等。

　　不过，通过深入研究昼夜节律也使得我们能够通过行为干预、改善日常作息、调节给药时间，甚至干预生物钟的方法来预防或治疗这些慢性病。今年这一领域值得关注的进展有：

　　人类昼夜节律转录组学图谱揭示了组织特异性昼夜节律调节；

　　人类的血浆蛋白质组在一日之间有昼夜变化，而轮班工作则会打破其中部分蛋白随时间变化的节律；

　　高脂饮食会破坏啮齿动物多个器官中转录物和代谢物随时间的协调变化；

　　有前驱糖尿病风险的男性通过限制时间的饮食，可以在不导致体重减轻的情况下，改善血糖并降低血压；

　　在特定时间给药可以在不改变剂量的情况下提高抗炎药物的效果，靶向生物钟的药物有望成为癌症全新的治疗手段。

　　2018年，我们对于正常和异常的昼夜节律的有了更深入的了解，并运用这些发现开发了限时的饮食、定时给药的方法将昼夜节律纳入到医学中来，开创了昼夜节律的医学（circadian medicine）。

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　　肠道微生物2018：《代谢疾病中的微生物和代谢产物》

　　DOI：10.1038/s41574-018-0143-9.

　　杂志：Nature Reviews Endocrinology

　　日期：2019年01月02日

　　近年来，大量的研究表明肥胖、2型号糖尿病、心血管疾病和肠道微生物的组成、功能以及变化有密切的关系。在2018年，有超过4000篇文章关注到了肠道微生物，其中有很大一部分于超重/肥胖以及相关的心血管-代谢紊乱有关。

　　脂肪酸、糖等营养物质以及膳食纤维对微生物的影响成为了人们研究的重点，而微生物的代谢产物，如短链脂肪酸、三甲基氧化胺（TMAO）等，被认为对宿主的心血管-代谢有重要的影响。其中较为重要的发现包括：

　　粪便盐度能减少双歧杆菌（Bifidobacterium）和阿克曼菌（Akkermansia）的丰度来改变微生物组的组成；

　　2型糖尿病患者肠道细菌产生的咪唑丙酸（imidazole propionate）增加，将会直接促进胰岛素抵抗；

　　双歧杆菌和嗜粘蛋白-阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）与低度炎症、胰岛素抵抗和2型糖尿病呈负相关。

　　文章指出，2018年的这一系列发现将特定细菌或代谢产物与代谢紊乱联系起来， 并且发现了氨基酸、盐以及其它营养物质与微生物及其代谢产物的关系，为未来开发新的预防、甚至治疗措施打下了基础。

　　一年之际在于春，读完了大牛总结的重要学科进展，就能在新的一年里更好地工（chui）作（niu）啦！

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