用神药的代价是阿尔兹海默症风险升高50%？二甲双胍再遭滑铁卢！

过去几十年来，全球糖尿病患病率显著上升，预计到2045年将达到7亿，其中大多数患者患有2型糖尿病（DM）。DM患者患阿尔茨海默病（AD）的风险增加两倍，高血糖本身与情节记忆受损和海马萎缩有关，这两者都是AD的特征性体征。了解糖尿病和AD之间的共同致病机制，如胰岛素抵抗，增加了人们对抗糖尿病药物治疗AD的兴趣。

二甲双胍是治疗糖尿病的一线药物，全球用药人数超过1.2亿。二甲双胍可以通过血脑屏障，并具有强大的胰岛素增敏特性，因此有可能用于缓解AD病理。研究表明，二甲双胍对认知的有益影响是通过降低胰岛素抵抗和减少氧化应激介导的。然而，二甲双胍可能在AD发病机制中起保护作用的猜测受到几项纵向研究的挑战。英国的一项研究表明，长期使用二甲双胍与AD风险增加有关，澳大利亚的一项研究发现，二甲双胍诱导的维生素B12缺乏与糖尿病患者的认知能力受损有关。台湾一项基于人群的队列研究表明，2型糖尿病患者的二甲双胍暴露可能是神经退行性疾病的危险因素，包括痴呆症和帕金森病。鉴于接受二甲双胍治疗的DM患者数量众多，这些研究结果将对公共卫生产生巨大影响。

尽管上述关于二甲双胍使用者认知功能安全性的研究引起了人们的担忧，但还缺乏更复杂的方法来控制潜在的混杂因素，从而在这个问题上得出一个确切结论。在早期的研究中，DM患者仅占研究人群的约8%，或没有关于DM严重程度和持续时间的信息，这两者都与二甲双胍的剂量和给药时间直接相关。因此，无法最终确定二甲双胍的使用，而不是DM持续时间/严重程度，与AD风险的增加有显著的关系。此外，缺乏AD诊断的验证可能是另一个关键问题。由于DM患者血管性痴呆的风险增加，诊断分类中的潜在模糊性可能扭曲了二甲双胍使用与AD风险之间关系的结果。因此，本研究旨在通过嵌套病例对照设计，在调整DM持续时间和严重程度后，研究二甲双胍对AD发生率的影响。

1、研究人群

共纳入70499例新诊断的2型糖尿病患者，无痴呆，年龄≥50岁。在这些患者中，确定了1675例AD病例，并将其与8375例对照(图1)。表1显示了病例和对照的基线特征。年龄、性别、DM发病时间和DM病程在病例和对照组之间没有差异。与对照组相比，患者更有可能出现抑郁(27.6% vs. 16.7%)，并使用抗血小板药物和胰岛素。目前吸烟和酗酒的个体比例在病例中高于对照组，且病例较少进行体力活动(63.3% vs 69.2%)。

2、与二甲双胍使用相关的 AD 风险

研究期间1542例AD患者(92.0%)和7379例对照组(88.1%)使用了二甲双胍(表2)。在控制潜在混杂因素后，二甲双胍的使用与AD风险增加显著相关(AOR 1.50;95% CI 1.23-1.83)。虽然未观察到二甲双胍使用与AD风险之间的剂量-反应关系，但在每天的二甲双胍使用中发现了剂量依赖性，其中中度至高剂量的日剂量是最具威胁的。与AD风险的最强关联发生在每天cDDD（每日累积剂量）最高的二甲双胍使用者中（AOR 1.66;95%Cl，1.34-2.07）。

3、二甲双胍使用与AD风险的关联，按DM持续时间进行分层

为了分析二甲双胍对AD的影响，我们将DM持续时间分为3类：<5年，5-9年和>10年。二甲双胍使用者始终比从未使用过二甲双胍的人表现出更高的AD风险，但DM持续时间<5年的人除外。在DM病程<5年的患者中，差异无统计学意义（AOR 0.88;95%CI 0.54-1.43）。在DM持续时间>10年的人中，AD风险最高（AOR 1.48;95%CI 1.14-1.91;对于DM持续时间为5-9年：AOR 2.18;95%CI 1.41-3.39;图2）。这些结果表明，二甲双胍的使用会增加AD风险，并与DM病程对AD风险产生协同效应。然而，对于DM持续时间较短的患者，二甲双胍对AD的影响并不显著。

4、二甲双胍使用与抑郁AD的关联

由于抑郁是AD的危险因素或前兆，因此病例人群中较高的抑郁症患病率可能是评估二甲双胍使用者AD风险的混杂因素。因此进行了亚组分析，以评估效果改变。二甲双胍使用者与AD的关联有抑郁和无抑郁的患者差异显著(图2b)。值得注意的是，在抑郁症患者中，与二甲双胍使用相关的AD风险显着更高（AOR 2.05;95%CI 1.02-4.12;图2b），而在非抑郁症患者中，这种相关性的重要性保持不变（1.57;95% CI 1.24–1.98）。这表明二甲双胍与AD风险之间的关联与抑郁症无关，尽管抑郁症对AD风险具有累加效应。

5、亚组分析

为了检查可能的混杂因素对AD的影响，我们进一步评估了二甲双胍使用者和非使用者的人口统计学和临床特征。抑郁症在二甲双胍使用者中比在非使用者中更常见（18.8%对15.6%）。他汀类药物的使用在二甲双胍使用者中更为普遍（65.8%对60.6%）。二甲双胍使用者的合并症负担严重程度（CCI 评分≥ 2）高于非使用者（43.2% vs 38.1%）。二甲双胍使用者的空腹血糖水平略高于二甲双胍使用者，尽管他们的adCSI评分之间没有显着差异。然而，根据不同合并症和药物使用定义的亚组分析并没有揭示二甲双胍对AD观察效果的任何显著改变，除了没有高血压或使用抗心律失常药物的受试者(见在线补充图e1)。

6、灵敏度分析

进一步进行最近邻匹配以控制协变量不平衡。共有2027名AD患者和9708名无AD患者以1：5的比例配对。两个样本的人口统计学特征基本相似(见补充表e4)。即使在匹配后，二甲双胍使用者的AD风险仍然明显高于从未使用过二甲双胍的人（AOR 1.25，95%CI 1.07–1.44;参见补充表e5)。

综上，在一项全国纵向嵌套病例对照研究中，我们评估了1675例AD病例和8375例对照组，这些病例按年龄，性别，DM发病时间和DM持续时间相匹配。主要发现如下：

（1）二甲双胍的使用与AD风险显着增加有关;

（2）二甲双胍使用者的关联强度随每天累计确定剂量的增加而增加;

（3）二甲双胍使用与AD的关联在DM持续时间较长的患者中最强;

（4）二甲双胍相关的AD风险增加与是否存在抑郁症无关，尽管抑郁症患者的风险明显高于没有抑郁症的人——这一发现表明抑郁症可能会增强二甲双胍使用与AD风险之间的关联。

总之，本研究结果表明在新诊断DM患者中，二甲双胍的使用与较高的AD发生率相关。此外，与二甲双胍使用相关的AD风险增加在DM持续时间较长的患者和抑郁症患者中更为明显。随着 AD 的治疗干预失败，识别AD可改变的危险因素的需求越来越大。DM和二甲双胍使用的全球高患病率需要进一步的实验研究，以确定将二甲双胍使用与AD风险联系起来的机制。此外，需要更大的前瞻性研究和更多的临床信息，以获得关于二甲双胍认知安全性的验证结果。

原文来源：

Junghee Ha， et al.Association of metformin use with Alzheimer’s disease in patients with newly diagnosed type 2 diabetes： a population-based nested case–control study.

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