糖尿病研究|CETP抑制剂降低心血管并发症的风险

　　糖尿病并发症的发生跟糖尿病的形成密切相关，当被诊断为糖尿病时，实际上内脏血管就已受到损伤，因此60%糖尿病患者可能遭受糖尿病并发症的折磨。其中，糖尿病合并心血管疾病属于高风险疾病，降低并发症的发生几率，对糖尿病患者的生存质量有重要意义。

　　一、1型糖尿病与心血管疾病负担

　　虽然心血管疾病（CVD）与1型糖尿病（T1D）之间确切的机制尚不清楚，但糖尿病控制与并发症试验（DCCT）及其对糖尿病干预和并发症的流行病学观察（EDIC）表明，在约6.5年的强化血糖控制中，可在早期显着降低发生CVD的风险。

　　近日，有一项研究对1，441名患有T1D的参与者进行随机接受强化治疗，旨在安全地将血糖水平降低到尽可能接近非糖尿病范围，或进行常规治疗，维持临床健康。参与者参加了一级预防队列（糖尿病持续时间为1至5年，基于立体眼底照相术未发生视网膜病变，基线时每24小时<40 mg蛋白尿；n= 726）或第二次干预队列（T1D病程1-15年，最小至中度非增生性视网膜病，基线时每24小时<200 mg蛋白尿；n = 715）。经过平均6.5年的随访，DCCT于1993年结束，所有参加者都接受了强化治疗方法的指导，并进行日常护理。1994年，尚有96％的DCCT幸存者参加了EDIC观察性研究，其中94％的幸存者自EDIC开始约25年后仍积极参与年度评估。

　　多种危险因素与个体CVD事件之间的关联

　　对年龄和平均HbA1c进行调整后，发现男性比女性发生心血管（CV）死亡风险更高，而其他事件类型的风险在性别上无差异。平均SBP与除卒中和心绞痛以外的其他事件显着相关，而甘油三酸酯与所有事件相关。平均脉搏与急性心肌梗死、中风、CHF和心绞痛有关，而糖尿病持续时间与急性心肌梗死，PCTA / CABG和心绞痛有关。ACE的使用与中风的风险较低有关，但与其他事件无关。MI的家族史与急性MI、PCTA / CABG和心绞痛有关。平均LDLc与急性MI、中风和PCTA / CABG相关。吸烟与心血管死亡有关，但与其他事件无关。

　　结论

　　T1D患者发生心血管疾病很常见，但若尚未预料就会很难预防。然而，一旦意识到患者可能存在严重的动脉粥样硬化，那么其重点就在于如何防止复发，即使在没有糖尿病的个体中，复发也具有很高的发病率和死亡率。先前的DCCT / EDIC研究表明，即使在调整了传统CVD危险因素后，血糖控制不佳也是首例CVD事件中最大的危险因素。因此，在该研究中，随访时间从2013年12月31日延长至2017年5月18日，进一步考虑了血糖与所有CVD事件（包括第一次CVD事件后发生的后续事件）的风险之间的关联，从而扩展了分析的范围。在比例比率模型中，年龄、平均HbA1c是所有事件中两个最大的危险因素。

　　较高的平均HbA1c水平与随后的（第二、第三次等）CVD事件和MACE风险相关。研究表明，除了平均HbA1c以外，后续发生CVD事件的风险仅与年龄和平均脉搏率相关。

　　二、2型糖尿病与急性冠脉综合征

　　2型糖尿病合并急性冠脉综合征是一种常见病，其与不良预后相关。已有数据表明胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂可降低2型糖尿病的发病率。因此，近期发表的研究比较了CETP抑制剂急性冠脉综合征合并糖尿病患者的治疗效果。

　　2型糖尿病的发生增加了微血管和大血管并发症的风险，并且其发生与ACS预后差有关。因此，约30％的急性冠状动脉综合征（ACS）患者具有2型糖尿病并发症，对减少2型糖尿病发生的药物治疗和非药物策略进行研究极其重要。

　　胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂可增加HDL胆固醇（HDL-C）的浓度，一直以来被开发作为心血管药物。迄今为止，大量的试验结果已经证明CETP抑制剂治疗的患者血浆葡萄糖和胰岛素均降低。Dalcetrapib是一种CETP抑制剂，对HDL-C的影响程度中等，对LDL-胆固醇（LDL-C）浓度的影响最小。因此选取dalcetrapib对6，000名ACS患者进行了大规模试验研究（ClinicalTrials.gov 登记号NCT02525939）。

　　Dalcetrapib对糖尿病的发病率影响分析

　　结果表明，Dalcetrapib的治疗可减少糖尿病的发生。根据基本病例标准确定，dalcetrapib组的403名患者中有403例发生糖尿病（7.6％），安慰剂组的5，319名患者中有516例（9.7％）发生糖尿病，相应的绝对危险度降低了2.1％。Dalcetrapib延长了糖尿病的发作时间（HR 0.77，95％CI 0.67–0.89，P <0.001）。

　　除此之外，研究表明Dalcetrapib降低了从正常血糖发展到糖尿病前期的可能性。在基线时具有正常血糖水平且可在最近两次研究访视中评估血糖状态的3，761名患者中，Dalcetrapib组的前驱糖尿病患者中有711例（38.5％）患糖尿病，而1，915例安慰剂组中有826例（43.1％）患糖尿病。

　　另外，Dalcetrapib还增加了从糖尿病状态转变为非糖尿病状态的可能性。在可评估后续血糖状态的4747名基线糖尿病患者中，Dalcetrapib组的2354名患者中有325名（13.8％）在其两次最终研究就诊时已改善为糖尿病前期或正常血糖状态，而安慰剂组2393名患者中仅有271名（11.3％）患者发生好转。

　　结论

　　分析表明，CETP抑制剂Dalcetrapib在基线期无糖尿病的ACS患者中位随访30个月后，将糖尿病的发病率降低了约23％（绝对降低2.1％）。可能由于潜在的机制中，HDL-C通过其载脂蛋白AI来改善β细胞功能并增强胰岛素分泌，这一假设也得到了分析的支持，该分析表明遗传确定的HDL-C水平与糖尿病的发病率呈反比关系。目前的研究表明，Dalcetrapib预防糖尿病的作用与可能性较大。

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