降压+优化血管功能，这两种降糖药带来联合获益

　　心血管并发症是T2DM患者的严重并发症，也是导致死亡的重要原因之一。因此，对于T2DM的治疗不仅要关注血糖水平的控制，也要重点关注血管功能的改善。脉搏波速度（PWV）、脉搏波分析、主动脉收缩压、舒张压和脉压（PP）以及正向和反向波振幅被公认为是血管功的评价参数。血管改变是T2DM患者关键的预后因素，但以往有关降糖药物对于血管功能参数影响的评估很少。

　　既往研究显示，与安慰剂相比，钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂（SGLT-2i）——如恩格列净能显著降低T2DM患者心血管死亡率，全因死亡率，心衰住院事件，并可改善肾脏终点。而二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）——如利格列汀是另外一种可能改善T2DM血管功能的抗糖选择。本项研究，旨在评估与经典的M+I联合治疗相比，E+L的治疗组和是否对T2DM患者的血管功能产生有益影响。

　　研究设计

　　本项研究为开放标签的平行对照前瞻性IIIb期研究。

　　参与者入组标准：年龄18-75，伴有T2DM，使用二甲双胍至少2个月或在随机分组的至少3个月前改用二甲双胍。血糖方面如单药降糖HbA1c应≥6.5%；如两种降糖药联合治疗，HbA1c应≥6.0%。

　　排除标准：T2DM以外的任何其他类型的糖尿病患者，使用胰岛素、格列酮、格列汀、SGLT-2i或髓袢利尿药治疗，HbA1c>10.5%或空腹血糖>240mg/dl（13.4mmol/L），eGFR<60ml/min/1.73m^2或尿白蛋白/肌酐比>300mg/g，高血压不受控制，伴有纽约心脏协会分级在III/IV的充血性心衰，反复泌尿生殖道感染史，BMI>40 kg/m^2。如果受试者在纳入研究之前的6个月内经发生过卒中、短暂性脑缺血发作或心肌梗死，也被排除在外。

　　这些参与者在使用二甲双胍治疗（850mg/1000mg，bid）至少3个月后，按照1：1的比例被随机纳入到E+L组和M+I组。

　　E+L组：恩格列净10mg qd+利格列汀5mg qd。如参与者空腹血糖≥100mg/dL（5.6mmol/L），则在14天后，恩格列净剂量逐渐滴定至25mg qd。

　　M+I组：维持二甲双胍剂量+皮下注射甘精胰岛素 qd。最初参与者每天接受2-4单位的甘精胰岛素，之后以每3天增长2单位的速度直至空腹血糖≤125mg/dL（7.0mmol/L）。

　　研究结果

　　共129人接受了筛查，97人完成了研究，其中E+L组51名，M+I组46名。参与者平均年龄为60.3（±9.4）岁，其中73%为男性，基线平均HbA1c水平为7.71±0.74%，平均糖尿病病程为8.0（±5.5）年。E+L组及M+I组伴有高血压的参与者比例分别为60.8%和65.2%（P=0.652），接受他汀治疗的比例，E+T组与M+I组同样相似（37.7% vs. 40.4%）。

　　1.体重、BMI、血清肌酐、降糖能力比较

　　E+L组：与基线相比，E+L组参与者在体重、BMI、eGFR和血糖水平（空腹血糖以及HbA1c）出现显著下降，血细胞比容、血清肌酐、血尿酸、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇升高。

　　M+I组：与基线相比，12周时空腹血糖、HbA1c和eGFR出现显著下降，但体重、BMI、血细胞比容、脂质水平方面无显著变化。

　　两组比较：在降糖能力方面M+I组合优于E+L组合（HbA1c差异0.43±0.13%，P=0.001；空腹血糖差异1.12mmol±0.32/L，P＜0.001），但在降低体重、BMI、提高血细胞比容、提高血清肌酐方面，E+L组要显著优于M+I组合。

　　2.血压变化

　　E+L组：相比基线，经12周治疗后，E+L组诊室收缩压（-6.0±10.2mmHg，P＜0.001）、舒张压（-2.8±7.1mmHg，P=0.007）、心率（-2.9±6.5次/分钟，P=0.003，表2）、PP（-3.2±8.9mmHg）均出现明显下降（24小时动态血压监测中相关数据同样显著降低）。

　　M+I组：相比基线，治疗12周后，诊室或动态监测血压均无明显变化（除外动态监测舒张压）。

　　两组比较：相比M+I组，E+L组在降低动态监测中的收缩压（-5.2±1.5mmHg，P=0.004）、舒张压（-1.9±1.0mmHg，P=0.036）和PP（-3.3±1.0mmHg，P=0.007）方面均带来显著改善。

　　3.血管功能参数变化

　　E+L组：与基线相比，E+L组参与者在诊室收缩压、舒张压、PP、正向及反向压力脉冲高度和PWV方面均出现了显著降低（表2）。并且24小时动态监测中的收缩压、舒张压以及PWV的同样出现显著降低。

　　M+I组：与基线相比，M+I组在诊室或24小时动态监测中的收缩压、舒张压、PP、正向及反向压力脉冲高度和PWV等方面均无显著变化。

　　两组对比：与M+I组相比，E+L组在诊室收缩压和正向压力脉冲高度方面有着显著的降低（P＜0.05）。此外，E+L组中心舒张压有着明显的下降趋势（P=0.057）；而在24小时动态监测中，相比M+I，E+L组在收缩压、舒张压以及PWV降低方面能够带来显著获益。

　　本文小结

　　研究表明，经12周的治疗，相比二甲双胍联合胰岛素，恩格列净联合利格列汀能够能够明显降低T2DM患者血压水平，并一定程度上改善血管功能。证明这两种药物联合的治疗方案不仅能够带来体重降低、血糖控制方面的获益，还能够带来血压降低以及血管功能改善的益处。

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