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出乎意料!较高剂量二甲双胍并未增加老年患者胃肠道反应

2019-12-18 00:20:25医脉通
核心提示:二甲双胍是各大指南推荐的2型糖尿病(T2DM)一线用药,但其常见的胃肠道不良反应,可能会令患者终止对于此类药物的使用。目前,鲜有研究探讨在老年患者中,不同剂量的二甲双胍与胃肠道不良反应存在着怎样的关系,而对于这一问题的解答可能对于临床用药有一定指导意义。为此,来自我国复旦大学附属华东医院的科研人员,在我国人群中展开了此项随机对照研究。


  2013年的调查结果显示,我国60岁以上人群中有超过20%的比例患有糖尿病。在众多降糖药物中,二甲双胍被大多数糖尿病管理指南推荐为2型糖尿病(T2DM)的首选初始治疗药物,并且基于有效、价格低廉和单独使用不会引起低血糖的优点,二甲双胍较为适合老年糖尿病患者。

  二甲双胍的主要副作用包括腹痛、腹泻、恶心、呕吐、腹胀和厌食引起的胃肠道不良反应。研究显示,大约30%的患者会出现程度不一的胃肠道不良事件,而其中的5%-10%会因此停止治疗。可见,胃肠道不良事件严重影响着二甲双胍的临床应用,由于担心胃肠道副作用以及肾功能不全,中国T2DM患者中仅使用二甲双胍的比例仅为一半。并且,虽然二甲双胍的推荐剂量为2000-2550mg/d,但很多医生在处方二甲双胍时,更愿意处方1500mg/d或更少的剂量,二甲双胍用量不足的现象在老年糖尿病患者中尤为常见。

  而本项研究旨在探究老年T2DM患者在使用不同剂量的二甲双胍(速释片)时,降糖疗效和胃肠道不良事件是否均存在显著的剂量反应关系,即胃肠道不良事件是否会随着使用剂量的增加而显著增加。

  研究设计

  本项研究的参与者来自中国上海复旦大学附属华东医院。这些参与者均为新诊断的T2DM患者,未接受过长期的降糖治疗,年龄≥60岁,体质指数(BMI)≥18.5kg/m^2,糖化血红蛋白(HbA1c)7.0%-9.0%。

  具有以下情形的参与者被排除在外:确诊或疑似1型糖尿病;之前使用过胰岛素或其他降糖药物治疗超过14天;已知有消化道溃疡、幽门螺旋杆菌、胃肠手术史、慢性胃炎、胃肠道肿瘤或严重胃肠道不适史;筛查后3个月内,发生糖尿病酮症酸中毒或高渗性昏迷;伴有心血管疾病或其他严重疾病;肌酐清除率<60ml/min;筛选时肝酶超过正常上限的2倍;药物依从性差,经过筛查共计纳入361例参与者。

  通过问卷调查的方式,研究人员收集了部分患者使用了有机阳离子转运蛋白1(OCT1)抑制剂(如三环类抗抑郁药、西酞普兰、质子泵抑制剂、维拉帕米、地尔硫卓、多沙唑嗪、螺内酯、氯吡格雷、罗格列酮、奎宁、曲马多和可待因等)的信息。需要强调的是,纳入的患者服用质子泵抑制剂并不是为了治疗胃炎或胃溃疡,而是为了在服用阿司匹林的同时保护胃粘膜。

  研究分组:这361名新诊断的老年T2DM患者被随机分为3组:组1,1000mg/d二甲双胍组(n=120);组2,1500mg/d二甲双胍组(n=121);组3,2000mg/d二甲双胍组(n=120),基线和12周时,研究人员分别测量了参与者的血糖、血脂、肝酶、c反应蛋白、糖化血红蛋白和尿白蛋白水平,比较了三组血糖控制和胃肠道不良事件(腹痛、腹泻、恶心、呕吐、腹胀和厌食)的发生情况。

  具体用药方案:在前4周,二甲双胍(格华止速释剂型),所有患者在第1周早餐时服用1片;在第2周,二甲双胍增加到早餐1片,晚餐1片;然后,根据需要在第3周增加到早餐1片、午餐1片和晚餐1片;在第4周,二甲双胍增加到500毫克,每日4次,早餐、午餐、晚餐和睡觉前各1次。在接下来的8周内,所有参与者被要求分别按照各组的目标剂量,保持二甲双胍的用量。研究人员每周询问参与者的不良事件和用药情况,内容包括腹痛、腹泻、恶心、呕吐、腹胀、厌食症。

  根据严重程度的不同,研究人员对参与者进行了打分(0-4分):4分代表发生严重胃肠道不良反应(胃肠道问题严重影响健康状况,如出现营养不良或住院);3分代表发生显著胃肠道不良反应(不良反应影响较明显的影响了参与者日常活动);2分代表中等严重的不良反应(胃肠道症状在一定程度上影响了日常活动),1代表轻度不良反应(日常活动不受影响),0代表未发生不良反应。如果患者的症状评分为2分,则代表需要减少二甲双胍的剂量,如果患者评分超过2分或发生了难以忍受副作用,则考虑退出此项研究。

  研究结果

  1.降糖效果存在剂量反应关系

  基线时,三组参与者胃肠道症状无显著差异。使用二甲双胍治疗12周后,组1、组2、组3的参与者的HbA1c水平较基线均出现了显著降低,分别降低0.7%、0.9%和1.0%,P<0.0001,也就是说随着二甲双胍剂量的增加,血糖的控制越好。

  2.胃肠道不良反应

  总体来看共有196人(54.3%)至少经历过一次不同程度的胃肠道不良事件,3个小组中有62人(17.2%,24 vs. 17 vs. 21)因发生难以耐受的胃肠道不良反应而中途退出,大多数在用药的前4周即停止了治疗。不过,不良事件的发生并未表现出剂量反应差异,也就是说虽然二甲双胍剂量增加,但胃肠道不良事件并未显著增加。

  3.女性、OCT1抑制剂的使用与不良反应增加独立相关

  Logistic回归分析显示,女性(OR=2.660,P<0.0001)以及OCT1抑制剂的使用(如三环类抗抑郁药、西酞普兰、质子泵抑制剂、维拉帕米、地尔硫卓、多沙唑嗪、螺内酯、氯吡格雷、罗格列酮、奎宁、曲马多和可待因等,OR=1.874,P=0.027)与发生二甲双胍相关胃肠道不良反应存在独立相关性。而服用OCT1抑制剂的老年女性发生胃肠道不良事件的可能性更是一般女性的3倍(P=0.008)。

  研究讨论

  研究证实,二甲双胍的降糖效果在1000mg/d-2000mg/d范围内存在剂量依赖性,但有趣的是胃肠道不良事件的发生率并未随剂量的增加而增加。之前的研究也有类似的结果,但本项研究首次在老年初诊T2DM患者身上证实了这一现象。其次,54.3%的老年糖尿病患者至少发生过一次程度不一的胃肠道不良反应,其中62人终止了研究,大多数(62例中的53例)发生在最初的4周内。

  老年糖尿病患者通常伴有多种疾病,常同时服用多种药物,如质子泵抑制剂、氯吡格雷、维拉帕米等OCT1抑制剂,例如在此项研究中,共有80人(22.2%)服用了OCT1抑制剂类药物。logistic回归分析显示,服用OCT1抑制剂的老年女性发生副作用的可能性是服用二甲双胍的3倍,因此,当接诊此类人群处方二甲双胍时,医生应该更加谨慎,二甲双胍缓释剂型可能是更安全的选择(二甲双胍缓释剂在胃中停留时间更长,在小肠中释放更为缓慢,理论上胃肠道耐受性更好,虽然有些研究显示两种剂型无显著差异)。

  对于二甲双胍的不良反应,《二甲双胍临床应用专家共识(2018年版)》提及:二甲双胍主要不良反应是胃肠道反应,随着治疗时间延长,大多数患者可逐渐耐受或症状消失。小剂量起始,逐渐加量,适时调整剂量,非缓释制剂分次随餐服用,或改成1次/天的缓释制剂,可减少胃肠道反应。

  本文小结

  本项研究表明,对于老年糖尿病患者来说,使用不同剂量(1000mg/d、1500mg/d或 2000mg/d)的二甲双胍,在胃肠道不良反应方面没有显著差异。亚组分析表明,女性、OCT1抑制剂的使用(如氯吡格雷、奥美拉唑等质子泵抑制剂、维拉帕米、三环类抗抑郁药等)与增加二甲双胍相关胃肠道不良反应独立相关,因此,当接诊此类患者处方二甲双胍时应予以关注,或以缓释剂型替代速释剂型。

  本项研究结果提示,如果老年群体能够耐受1000mg/d的二甲双胍,医生可以较为放心逐渐将剂量增加到2000mg/d以达到更好的血糖控制,而不必过于担心胃肠道不良反应会因剂量调整而加重。

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