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日本糖尿病学会:正确使用SGLT-2抑制剂的专家建议

2019-12-04 00:44:13医脉通
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核心提示:日本糖尿病学会于2019年8月6日发布了《关于正确使用SGLT2i专家建议》的日文版本,英文版本于2019年11月15日发表于J Diabetes Investig,小编对内容进行了整理,供各位老师参考。


  日本糖尿病学会于2019年8月6日发布了《关于正确使用SGLT2i专家建议》的日文版本,英文版本于2019年11月15日发表于J Diabetes Investig,小编对内容进行了整理,供各位老师参考。

  主要内容包括:

  (1)关于SGLT-2i使用的一般建议。

  (2)与SGLT-2i相关的不良反应及对策,如:

  ?严重低血糖(应如何减少胰岛素、磺脲类药物剂量)

  ?酮症酸中毒

  ?脱水/脑梗死以及其他与脱水相关的并发症

  ?皮肤不良反应

  ?泌尿生殖系统感染

  自2014年4月17日首款钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT-2i)问世以来,随着时间的推移,又相继出现了多种SGLT-2i,目前在日本上市的有7种该类型的药物。

  作为一种具有新颖作用机制的2型糖尿病(T2DM)治疗药物,在临床研究中,这些药物不仅具有与常规降糖药物相似的常见不良反应(如低血糖)外,也有一些独特的不良反应(如泌尿生殖系统感染)。此外,由于这些药物还可能对代谢和循环系统产生广泛而复杂的影响,因此也引起了人们对于其可能引发的多种不良反应的担忧(包括严重不良反应)。并且自上市以来,确实陆续出现了许多相关的不良反应和不良事件的报告。

  自2018年12月以来,世界上某些国家和地区已经批准SLGT-2i可与胰岛素联合用于成年T1DM患者的治疗,但也是自那时起,相关的酮症酸中毒事件报告开始增加。另外,在1型糖尿病(T1DM)患者中SGLT-2i的联合使用是有严格的条件限制的,例如欧洲药品管理局(EMA)仅批准用于BMI≥27kg/m^2的T1DM患者,而美国FDA更是尚未批准SGLT-2i用于T1DM患者。考虑到用药条件的复杂性,日本糖尿病学会对SGLT-2i的使用建议进行了更新,以确保这种新型药物的正确使用。

  关于SGLT-2i使用的一般建议

  1)医生应该意识到,T1DM患者使用SGLT-2i具有确定的一些风险。因此,对于T1DM患者来说SGLT-2i的使用前提是,在丰富经验的内分泌科医生的监督下,经合理使用胰岛素以及自我管理后血糖控制仍不理想。

  2)如SGLT-2i与胰岛素或磺脲类(SU)药物联合使用(也包括其他胰岛素促泌剂),医生应密切关注此类患者的低血糖风险,并且上述药物的剂量应适当的降低以预防低血糖的发生(如何减小剂量见下文)。此外,用药之前应告知患者使用这些药物可能出现的低血糖风险。

  3)只有在保证密切关注的前提下,SGLT-2i才能用于年龄≥75岁的老年患者或65-74岁但伴有老年综合征患者(如肌少症、认知能力下降、日常生活活动减少)。

  4)务必确保有充分的对策,来应对因使用SGLT-2i导致的脱水(包括对患者进行教育、密切关注患者脱水情况),特别是对同时接受利尿剂治疗的患者。

  5)如果患者出现发烧、腹泻、呕吐或因食欲不振不能充分进食的情况,应立即停止SGLT-2i的使用。

  6)患者如出现疲劳、恶心/呕吐、腹痛等症状,即使葡萄糖水平处于正常或接近正常水平,也要怀疑是否发生了酮症酸中毒(正常血糖酮症酸中毒)。在此种情况下,医生应检查患者的血酮体水平(或尿酮体水平,如血液检测不易进行),并向糖尿病学专家寻求帮助。此外,医生还应牢记使用胰岛素泵、停止注射胰岛素或胰岛素减量过度均可能会加重T1DM患者的酮症酸中毒风险。

  7)如果患者在用药后出现可能由药疹引起的皮肤症状(如红斑),应立即停止SGLT-2i的使用,并向皮肤科医生咨询。医生也应关注可能由Fournier坏疽引起的症状(如坏死性筋膜炎),并应注意用药期间的不良反应以及不良事件的上报。

  8)通过病史调查(最好利用问卷调查的方式)和实验室检测,医生应积极主动的去检测患者是否发生了与SGLT-2i相关的泌尿生殖系统感染。

  与SGLT-2i相关的不良反应及对策

  1.严重低血糖

  在接受SGLT-2i治疗的患者中时有发生严重低血糖事件的报告,其中SGLT-2i联合胰岛素治疗,发生严重低血糖事件的风险最高,其次是联合胰岛素促泌剂(如SU)。

  联合用药导致严重低血糖的情况,在DPP-4i和SGLT-2i之间有所不同,其中SGLT-2i联合胰岛素的患者严重低血糖发生率最高,而DPP-4i则是与SU联合时,严重低血糖发生率最高。这提示SGLT-2i发挥降低糖毒性作用的同时可能导致胰岛素效能的增强,所以,当SGLT-2i与胰岛素(或促分泌剂)联合使用时会令低血糖风险增加。因此,若联合上述药物使用,需要考虑减少这些药物的剂量。

  同样需要注意的是,相关低血糖事件不仅发生在老年患者中,也有可能发生在受SGLT-2i作为胰岛素补充治疗的年轻的患者中。

  总之,T2DM患者如使用SGLT-2i作为胰岛素的治疗补充,胰岛素剂量应在密切关注的前提下提前降低,并注意低血糖的发生。同样,对于接受SGLT-2i作为胰岛素补充治疗的T1DM患者,也应提前谨慎地减少胰岛素剂量(有关如何减少胰岛素剂量,见下文),并密切关注与胰岛素剂量减少相关的酮症酸中毒的发生。

  如何减少胰岛素剂量:

  ?对于血糖控制良好(HbA1c<7.5%)的T1DM患者,应考虑基线时降低其基础/餐时胰岛素剂量10%-20%。

  ?对于血糖控制较差(HbA1c≥7.5%)的T1DM患者,应确保其基础/餐时胰岛素剂量不降低或仅最低限度的降低。

  ?当SGLT-2i与胰岛素联合使用时,T1DM患者需要被教育,如何安全的自我降低基础/餐时胰岛素剂量,并且能够保证血糖控制有所改善(基于血糖自我监测或血糖连续监测),且治疗期间不会增加低血糖风险。

  ?在上述的所有情形中,T1DM患者需要被教育,不要过多的降低基础/餐时胰岛素的剂量,特别是不要将基础胰岛素剂量降低≥20%,并且在最大程度上谨慎地减少基础/餐时胰岛素的剂量。

  同样,对于接受SGLT-2i作为SU的补充治疗方案的患者,应提前考虑按照如下方案降低SU的剂量(与DPP-4i类似):

  ?如格列美脲使用剂量>2mg/d,应降低到2mg/d或以下。

  ?如格列本脲使用剂量>1.25mg/d,应降低到1.25mg/d或以下。

  ?如格列齐特使用剂量>40mg/d,应降低到40mg/d或以下。

  2.酮症酸中毒

  随着SGLT-2i用于T1DM患者治疗的申请获批,酮症酸中毒的报道越来越多。这可能与胰岛素停药、碳水化合物摄入限制过于严格、软饮料摄入过多有关。因此,医生在给T1DM患者处方SGLT-2i前应仔细询问,确保SGLT-2i不用于伴有反复酮症酸中毒史、伴有酮症酸中毒初期症状或碳水化合物摄入严格限制的患者。

  应留意与胰岛素泵使用相关,以及因预测低糖管理(PLGM)系统的使用导致的基础胰岛素停用,上述均为T1DM患者发生酮症酸中毒的潜在原因。此外,临床试验表明,酮症酸中毒风险会随着大量饮酒、感染和脱水上升,并且在女性和非肥胖/瘦人(BMI<25kg/m^2)中这种风险同样升高。

  值得注意的是,在接受SGLT-2i治疗的T1DM患者中,其血糖水平即使在胰岛素停药后也可能不会升高,酮症酸中毒在被诊断的时候通常已经较晚并加重。同样的,与典型的糖尿病酮症酸中毒不同,这种类型的酮症酸中毒(即正常血糖酮症酸中毒)需要从治疗的初期开始补充足够的葡萄糖。

  应教育T1DM患者充分了解酮症酸中毒的相关症状(如疲劳、恶心、呕吐和腹痛),一旦怀疑发生酮症酸中毒症应尽快就医。

  3.脱水/脑梗死以及其他与脱水相关的并发症

  虽然大规模的临床试验和PMS并未表明SGLT-2i的使用会带来脑梗死风险增加,但SGLT-2i的使用初期确实与体液流失(脱水)有关。因此,应鼓励接受SGLT-2i治疗的患者定期饮用适量的水,并告知患者脱水可能会导致血栓栓塞(如脑梗死)。

  此外,脱水还可能导致急性肾功能衰竭的发生,尤其是在同时服用利尿剂、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)和非甾体抗炎药(NSAIDs)的患者中。

  对于年龄≥75岁的老年患者、65岁-74岁但伴有老年综合症(如肌肉减少、认知能力下降和日常生活能力下降)以及可能发生体液流失的患者来说,SGLT-2i的使用应极其谨慎。同时还应密切关注这些患者的体液流失情况(特别是在使用SLGT-2i的早期),并确保患者在用药期间定期饮用适量的水。

  值得注意的是,有报道称脱水与高血糖高渗性非酮症综合征的发生有关。此外,考虑到脱水和脑梗死不仅在老年患者中有所报道,在SGLT-2i的年轻使用者中同样有所报告,因此对于所有患者均应密切关注。

  并且,对于脱水的关注并不应局限于开始使用SGLT-2i的患者,还应关注那些出现发热、腹泻/呕吐、因厌食不能保证充足进食的患者,一旦出现这些症状应停用SGLT-2i。

  此外,鉴于脱水是双胍类药物相关乳酸酸中毒的主要风险因素,因此对于将SGLT-2i作为双胍类药物补充治疗方案的患者,应同时关注脱水和乳酸酸中毒风险。

  4.皮肤不良反应

  虽然许多病例报告显示SGLT-2i与各种皮肤症状(如瘙痒、皮疹和红斑)有关,但在大多数病例中这些症状并不严重。所有种类的SGLT-2i均有相关皮肤不良反应的报告,并且还有发生严重急性呼吸窘迫综合征的相关报告。

  SGLT-2i相关的皮肤症状大多发生在用药后的2周内,这说明在SGLT-2i用药初期应密切关注这些症状(包括使用的第1天)。

  考虑到有些患者在使用某种SGLT-2i时会出现皮疹,而更换另外一种SGLT-2i同样会出现皮疹,因此建议此类患者选择非SGLT-2i药物。

  一旦出现SGLT-2i相关皮肤不良反应,向皮肤科医生寻求帮助是非常重要的,并且如发生任何与黏膜相关(结膜、嘴唇、外生殖器)的皮疹(发红或糜烂)应视为严重药疹(如Stevens-Johnson综合征),应立即到皮肤科就医。

  此外,国外研究表明,SGLT-2i的使用与Fournier坏疽的发生有关(影响外生殖器和/或会阴的坏死性筋膜炎),在某些情况下甚至导致患者死亡。因此,鉴于Fournier坏疽快速的临床进程,此类患者需要立即接受手术和抗生素治疗。考虑到延迟诊断可能会令患者面临死亡风险,因此应注意监测患者外生殖器/会阴、肛门周围是否发生红肿和疼痛,并确保皮肤科医生或其他专家有能力为任何Fournier坏疽可疑患者提供相关咨询。

  5.泌尿生殖系统感染

  临床试验表明,SGLT-2i不单单会导致T2DM患者泌尿生殖系统感染(尤其是生殖道感染)的风险增加,同样也会令T1DM患者的相关风险增加。临床报告的尿路/生殖道感染主要包括肾盂肾炎、膀胱炎以及阴道念珠菌病。

  总体来说,女性较男性更容易发生SGLT-2i相关的泌尿生殖道感染,而在一些病例中,这种不良反应通常发生在起始SGLT-2i治疗的2-3天或2个月后。

  鉴于严重泌尿生殖道感染(如肾盂肾炎)时有发生,医生应通过病史调查(最好利用问卷调查的方式)和实验室检测,积极主动的去检测患者是否发生了与SGLT-2i相关的泌尿生殖系统感染,一旦发生应立即向泌尿科/妇科医生寻求帮助。

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