李延兵教授：对初诊2型糖尿病治疗策略的思考

　　李延兵教授的演讲主要包括以下三个部分，并且提出了2型糖尿病（T2DM）的综合管理目标以及更利于心血管疾病（CVD）预防的新的治疗理念。

　　?2型糖尿病主要治疗目标是预防并发症——关注糖尿病心血管结局。

　　?干预策略与心血管结局。

　　?早期干预减少血管剩留风险、改善糖尿病总体预后。

　　2型糖尿病主要治疗目标是预防并发症——关注糖尿病心血管结局

　　1.心血管疾病风险是T2DM患者的首要威胁

　　众多研究表明，CVD是T2DM患者的首要威胁，我国的大庆研究也证实，CVD是中国糖尿病患者的首要死亡原因。“健康中国2030”规划纲要的提出，为糖尿病的规范管理提出了新的要求，“纲要”明确指出，应将T2DM的规范管理率由2015年的50%增长至2030年的70%，重大慢性病过早死亡率相比2015年降低30%。

　　干预策略与心血管结局

　　预防并发症，尤其是改善心血管结局是糖尿病管理的重要主题。因此，糖尿病的管理应以下四个方面入手：建立个体化的降糖目标；积极的早期强化治疗；糖尿病综合管理；使用心血管获益的降糖药物。

　　早期强化治疗带来心血管获益：人们对于强化降糖与心血管结局相关性的关注发端于DCCT研究，也是自那时起内分泌领域开始探究血糖目标对糖尿病心血管结局的影响，研究结果也为血糖控制目标的建立提供了依据。经典RCT研究UKPDS揭示，当HbA1c＞7%时，T2DM患者并发症发生风险迅速增加，而早期严格的血糖控制，能够带来降低大血管疾病风险的获益，并且这种获益在十几年后仍然存在。

　　糖尿病综合管理延长患者生存时间：Steno-2研究，探究了多因素综合干预强化治疗对糖尿病并发症、全因死亡以及生存期等多方面的影响。研究入组的是糖尿病病程在5.5-6年的T2DM患者（共计160名），这些患者合并微量白蛋白尿，被随机纳入到多重危险因素综合强化干预组（降糖、降压、降脂及抗血小板）和常规治疗组。

　　结果表明，与常规治疗组相比，综合干预7.8年：显著降低患者大血管并发症风险达53%，并且还能带来一定的微血管并发症获益；干预+后续随访13.3年：综合干预组全因死亡风险较常规治疗组低46%；21.2年的随访结果表明：综合干预组平均生存时间延长了至少7.9年，死亡/首次CVD事件发生事件延后了8.1年，并且全因死亡风险下降45%，全因死亡率的下降主要归因于CVD风险的降低（干预组CVD死亡风险下降62%），而微血管相关并发症也有不同程度的获益。

　　对于T2DM患者的管理，李延兵教授认为应力求达到以下综合管理的目标。

　　心血管获益的降糖药物：随着降糖药物相关的CVOT研究不断开展，人们对于降糖药物的期待由“心血管安全”逐渐升级为“心血管获益”，目前可能带来心血管获益的降糖新药主要包括SGLT-2i和GLP-1RA。

　　SGLT-2i带来心血管获益，EMPA-REG OUTCOME研究表明，恩格列净可令患者3项MACE风险降低14%，CV死亡风险降低38%，HHF风险降低35%。CANVAS研究表明，卡格列净可令患者3项MACE风险降低14%，HHF风险降低32%；DECLARE研究表明，达格列净令HFF风险降低22%，心血管死亡或HHF复合终点降低17%。

　　GLP-1RA是否能够带来心血管获益，结果不一致，EXSCEL、ELIXA、PIONEER 6研究表明，艾塞那肽、利司那肽和口服索马鲁肽带来的心血管获益为中性；而LEADER、SUSTAIN 6、REWIND研究则带来了阳性结果，分别为利拉鲁肽（MACE风险降低13%，P=0.01）、索马鲁肽（MACE风险降低26%，P=0.02）、度拉糖肽（MACE风险降低12%，P=0.026）。

　　早期干预减少血管剩留风险、改善糖尿病总体预后

　　1.什么是心血管剩留风险？

　　心血管剩留风险指的是经过目前临床证据指导的标准治疗后（包括治疗确立的危险因素如不健康的生活方式、高胆固醇血症、高血压、高血糖、肥胖等），患者仍然存在发生大血管、微血管事件的风险。以LEADER研究为例，虽然MACE事件及心血管死亡风险相比对照组下降13%及22%，但患者仍具有87%和78%的剩留风险。

　　2.如何减少剩余风险，改善预后？

　　早期血糖和生活方式干预：有研究表明，患者血糖强化治疗的起始延迟会增加心血管疾病风险；大庆研究后续30年结果表明，早期的生活方式干预使IGT人群心血管事件发生率下降26%。

　　早期血糖持久达标：通过对大庆研究、UKPDS研究、ADVANCE研究、ACCORD研究、VADT研究的综合分析，早期持续的强化控糖是产生CVD获益的关键因素。

　　李延兵教授指出β细胞衰退的进程实际上比既往想象的更早，轻度高血糖即会引起β细胞功能的明显障碍，而早期、长期血糖的严格控制将有利于β细胞的长期保护。2019年发表的最新研究表明，不良的代谢记忆在T2DM诊断初期已经存在，并且与不良的结局密切相关，这也同时证明了早期强化治疗的必要性。

　　3.传统治疗方案存在弊端，应转换T2DM的治疗理念

　　传统治疗方案存在弊端：传统的阶梯式治疗策略（单药治疗→二联→三联→加入胰岛素治疗）的目的往往以达标为主，并不不注重β细胞的保护；并且随着药物种类的增多，还会加大医生的决策难度，使病人逐渐失去控制血糖的信心。而且传统的阶梯治疗常常会延迟联合治疗的时间，也就是说启动联合时，患者血糖通常已经较高了，而胰岛素选择既往更是常作为不得已的治疗选择。

　　早期积极的强化血糖控制，提高血糖长期控制率，对于疾病管理甚至逆转具有重要意义，为此，就T2DM的管理李延兵教授提出了以下几点建议：

　　?对于早期、病情轻、肥胖患者应采取强化生活方式管理：丹麦单中心研究、Direct研究表明，强化生活方式管理，积极减重有助于实现糖尿病的逆转。

　　?对于初诊轻中度高血糖患者建议早期联合治疗：EDICT及VERIFY研究表明，与传统阶梯治疗相比，早期积极联合治疗可减少临床惰性的不良影响，有利于持久控制血糖。

　　?对于初诊伴严重高血糖患者可选择短程胰岛素治疗：采取短程胰岛素强化治疗或能有效逆转T2DM（研究显示对于基线HbA1c在10.0%-11.6%的人群来说，短程胰岛素1年可令T2DM缓解率达到50%以上，2年的缓解率约40%，并且可延缓用药方案的升级）。并且，有中国及亚洲证据表明，长病程T2DM患者接受短期胰岛素强化治疗仍有明显获益（改善胰岛功能/促进血糖缓解）。

　　并且，考虑到胰岛素的短期强化治疗可以延缓患者口服药控糖失败的进程，因此有关胰岛素强化治疗方案的适用人群应予以扩展，不应仅限于口服药治疗失效的患者。

　　小结

　　李延兵教授总结到，对于糖尿病的管理应以患者为核心，以改善患者不良结局（特别是心血管结局）为目的，并且要加强个体化管理的理念。早期强化血糖控制、多因素综合管理、使用具有心血管获益的降糖药物将有助于改善心血管结局。积极的强化生活方式干预、早期联合治疗、短程胰岛素强化治疗能更有效的保护患者的β细胞功能、逆转糖尿病病情、简化后续治疗方案、提高患者治疗依从性、增加长期血糖控制率，这些对于改善2型糖尿病预后、预防并发症发生均具有重要意义。