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降低体重的GLP-1受体激动剂,体重正常的患者可以用吗?

2019-10-18 00:52:29医脉通
核心提示:超重和肥胖在2型糖尿病中非常常见,美国1999-2002年的一项调查显示超重和肥胖的患病率为85.2%,而在确诊为糖尿病的成年人中有54.8%的人存在肥胖。在中国,2型糖尿病患者中超重者占23.0%,肥胖者占16.7%。而只要适度减肥,让体重降低超过5%即可有临床意义的代谢获益。因此,2型糖尿病管理中,我们需要关注患者的体重,减重除了对血糖有帮助之外,对血压、血脂和其他代谢指标都有益。在选择降糖药物时,不仅需要考虑其降糖功效,还要考虑药物的多重获益。


  导读:超重和肥胖在2型糖尿病中非常常见,美国1999-2002年的一项调查显示超重和肥胖的患病率为85.2%,而在确诊为糖尿病的成年人中有54.8%的人存在肥胖。在中国,2型糖尿病患者中超重者占23.0%,肥胖者占16.7%。而只要适度减肥,让体重降低超过5%即可有临床意义的代谢获益。因此,2型糖尿病管理中,我们需要关注患者的体重,减重除了对血糖有帮助之外,对血压、血脂和其他代谢指标都有益。在选择降糖药物时,不仅需要考虑其降糖功效,还要考虑药物的多重获益。

  GLP-1受体激动剂通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用,因为它以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌,因此低血糖风险小,其可以单独使用也可以和其他口服降糖药联合使用。此外,GLP-1受体激动剂能延缓胃排空,通过中枢性食欲抑制来减少进食量,所以这种药物在有效降糖的同时,能显著降低体重和改善三酰甘油、血压。

  但是尚没有针对体重正常的2型糖尿病的相关疗效和安全性数据,在这部分人群中,临床医生使用GLP-1受体激动剂的意愿不高,他们担心这类人群使用GLP-1受体激动剂后体重过度下降。那么,GLP-1受体激动剂在降糖的同时对不同基线体重的患者体重会产生怎样的影响呢?中国的研究者对此进行了研究,评估艾塞那肽对正常体重、超重和肥胖的初诊2型糖尿病患者血糖控制情况和体重改变的影响,该研究结果发表在Journal of Diabetes杂志上。

  研究方法

  该研究为中国的一项多中心、前瞻性临床研究,研究为期48周,从2010年8月到2012年8月共有13个省医学院附属医院参与。本研究选择的GLP-1受体激动剂为艾塞那肽。

  研究纳入初诊且未接受过药物治疗的2型糖尿病患者,年龄在30-70岁之间,糖化血红蛋白(HbA1c)在7.0%-10.0%之间,体质指数(BMI)在18-35kg/m^2,且患者体重基本稳定,且稳定时间大于等于3个月。存在急性或重度慢性糖尿病并发症的患者或疾病(酮症酸中毒、高渗状态、乳酸性酸中毒、严重的微血管和大血管并发症以及肝功能障碍),谷氨酸脱羧酶抗体阳性、有胰腺炎病史,甘油三酯水平≥5mmol/L,以及使用影响胃肠动力或者体重药物者均被剔除。

  纳入研究的2型糖尿病患者接受艾塞那肽治疗48周,主要终点为相对基线BMI值对于不同BMI组患者血糖控制的影响,采用各组48周治疗后HbA1c与基线HbA1c的变化值作为评估指标。次要终点包括艾塞那肽对于各组患者空腹血糖、餐后2小时血糖、体重、血压、脂质分布基线变化、β细胞功能的影响。还评估了药物安全性和耐受性。

  研究结果

  最终符合条件纳入研究的2型糖尿病患者为142名,年龄在31-69岁之间,去除丢失样本,最终完成试验的患者中体重构成如下,正常体重组29人,超重组54人,肥胖组27人。基线体重从49-106千克,BMI介于19.0-34.9千克/米^2,不同组别间体重、BMI和腰围统计学上有显著差异。

  1.血糖控制情况

  所有纳入研究的患者不管基线体重情况如何,HbA1c均明显下降,艾塞那肽治疗48周后,该人群平均HbA1c降低1.8±0.1%,调整了基线HbA1c值之后,正常体重、超重和肥胖组患者的HbA1c平均下降了1.9%、1.8%和1.5%(组间比较P值为0.290)。而空腹血糖、2小时后餐后血糖三组中的变化趋势相当,见图1。在研究结束时,整体糖化(<7.0%)达标率为84.3%,糖化≤6.5%的达标率为76.9%。按照基线BMI对患者进行分组时,分别达到<7.0%和≤6.5%的HbA1c目标比例,体重正常组分别为89.7%和75.9%,超重组为83.3%和79.6%,肥胖组为81.5%和70.4%,差异无统计学意义。

  2.体重及其他代谢指标

  在治疗期间,患者的体重逐渐下降。体重下降幅度和腰围下降幅度从正常体重、超重到肥胖组呈现逐渐增加的趋势,但没有达到统计学差异(体重下降分别为2.2、3.9和4.0千克,P=0.104;腰围下降分别为2.2、3.2和5.6厘米,P=0.078)。

  血脂谱相对于基线的变化中,肥胖组中总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)下降,超重组中高密度脂蛋白胆固醇升高,有统计学差异,P<0.05。然而组间脂质谱变化没有明显差异。相比基线水平,各组间收缩压没有明显变化,仅在超重组中舒张压显著降低(P<0.05)。收缩压均无变化,各组间血压值与基线变化差异均无统计学意义。

  3.β细胞功能和胰岛素抵抗

  在48周艾塞那肽干预结束,与基线水平对比,所有患者的空腹胰岛素原与空腹胰岛素比值(PI/I)和胰岛素急性分泌时相(AIR)明显增加(P<0.001),而反映胰岛素抵抗的指标稳态模型β细胞功能指数(HOMA-β)并没有明显变化,按照基线BMI进行分组时,体重正常组的HOMA-β指数没有明显变化。在体重正常组和超重组,PI/I和AIR水平增加,这两个指标在三组间均有提高。

  4.安全性

  在研究中出现四种严重不良事件(SAE),肥胖组有一例胰腺炎,一例脑梗塞患者,一例胆管细胞癌患者,均退出试验,体重正常组有一例大腿肌肉筋膜炎患者,该例患者完成了48周的艾塞那肽干预研究。

  艾塞那肽最常见的不良反应为胃肠道症状,尤其是恶心(整体患者中发生率为26.1%),研究第4周时,体重正常组(n=6)出现恶心的人数比其他两组多(分别为5和3人),然而随着服药时间延长,恶心、呕吐等症状明显改善,但亦有患者因为不良发应退出了研究。在研究结束时,各组间不良反应事件发生率无差异。

  142名患者中有13名发生了低血糖(9.2%),正常体重组发生人数为4人,超重组6人,肥胖组3人。针对其中6名患者进行了减量的处理,之后这6名患者再没有发生低血糖事件。

  研究讨论

  GLP-1受体激动剂能够有效降低血糖并且具有显著减重效应,因此它们被认为很适宜那些超重和肥胖的2型糖尿病患者,最近的Meta分析显示相比BMI≥30千克/米^2的患者来说,平均BMI<30千克/米^2的患者GLP-1受体激动剂的降糖功效更大,这从某种意义上也解释了亚洲人群比非亚洲人群应用GLP-1受体激动剂时血糖控制更加明显。然而,对于BMI不同的亚洲患者,其对代谢的影响尚不清楚。

  这项研究表明,艾塞那肽对于新诊2型糖尿病中体重正常、超重和肥胖者均有控制血糖和降低体重的获益。基线BMI对接受艾塞那肽单药治疗的初诊2型糖尿病患者的血糖控制、体重变化和其他代谢指标没有明显影响。正常体重的2型糖尿病患者接受艾塞那肽治疗可获得与超重、肥胖患者一样的血糖控制疗效,并且没有体重过度降低的风险。当然,体重的下降与基线BMI相关,肥胖组体重下降最多,体重正常组下降最小。最近也有研究发现,48周的干预研究,针对BMI<18.5千克/米^2的患者,体重没有下降。这些数据也能减轻医生的担忧,对于体重正常的2型糖尿病患者可以放心使用GLP-1受体激动剂。

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