PCOS女性孕期使用二甲双胍是否获益？

　　多囊卵巢综合征（PCOS）为女性常见的以雄激素高水平及持续无排卵或排卵障碍为特征的疾病，目前多囊卵巢综合征无法治愈，疾病的影响往往贯穿女性青春期、性成熟期和更年期。同时增加2型糖尿病、血脂异常、代谢综合征、高血压、妊娠合并征和子宫内膜癌的患病风险。PCOS在育龄期女性中占5%-10%，同时患有PCOS的女性妊娠时相应并发症的风险会增加。

　　针对两项之前的随机对照试验的Epi分析显示，PCOS女性患者在妊娠期使用二甲双胍相比安慰剂组，患者在妊娠期间发生晚期流产和早产的情况显著减少。第三项随机对照试验（PregMet2）的目的是验证二甲双胍能预防PCOS女性晚期流产和早产的假设。这项研究结果近期发表在《柳叶刀 ? 糖尿病和内分泌（分册）》杂志上。

　　研究简介

　　PregMet2是一项随机、安慰剂对照、双盲、多中心试验，在挪威、瑞典和冰岛的14家医院进行。纳入标准为：18-45岁患有PCOS的单胎妊娠女性。487名参与者被随机分配到药物组（244名）和对照组（243名），通过计算机随机分配到药物组和对照组，药物组接受二甲双胍治疗，对照组采用安慰剂。在治疗的第1周内，小剂量起始用药，二甲双胍组和安慰剂组均为：500毫克，bid，从第2周到分娩时，二甲双胍组和安慰剂组均为：1000毫克，bid。两组片剂规格一样，参与者和研究人员均不知道自己的分组情况。

　　主要监测终点为：晚期流产和早产的发生率。次要终点包括妊娠期糖尿病、先兆子痫、妊娠高血压和新生儿入住新生儿重症监护室的发生率。研究者分析了本次研究的妊娠结局，同时汇总了本研究中前两个试验的数据。

　　研究结论

　　在意向治疗分析中，二甲双胍组的238名女性中发生晚期流产和早产的孕妇为12名（5％），安慰剂组的240名女性中发生晚期流产和早产的孕妇为23名（10％）（OR值为0.5，95％CI为0.22-1.08，p = 0.08）。但是研究监测的次要终点没有显著差异，包括妊娠期糖尿病的发生率（二甲双胍组238名女性中有60名女性患妊娠糖尿病，占比25％，安慰剂组中240名女性中有57名女性患妊娠糖尿病，占比24％，OR值为1.09，95％CI 为0.69-1.66，P =0.75）。

　　研究者指出，母亲或后代的严重不良事件之间没有实质性的组间差异，主要研究者认为严重的不良事件与服用药物没有关系。将本次试验和之前两项试验的个体数据的妊娠终点事件进行汇总分析后得出，在二甲双胍组中，397名女性中有18名（5％）出现晚期流产或早产的情况，而在对照组的399名女性中有40名（10％）女性出现晚期流产或早产的情况（OR 0.43，95％CI为0.23-0.79，p=0.004）。

　　PCOS女性孕期使用二甲双胍该何去何从

　　二甲双胍在临床上有广泛的应用，安全性和不良反应比较明确，它可以改善胰岛素抵抗的情况，对于PCOS患者，应用二甲双胍可以明显降低体重（54%的患者减重效果明显），以前大家认为对于PCOS的患者，孕期继续服用二甲双胍可减少自然流产和妊娠糖尿病的发病，无致畸作用，比较安全。不过本项研究数据得出：在患有PCOS的孕妇中，从妊娠早期到分娩采用二甲双胍治疗可以降低晚期流产和早产的风险，但并不能预防妊娠期糖尿病。

　　另外，二甲双胍主要用于降糖，对于妊娠期糖尿病（GDM）的患者血糖管理主要是通过生活方式干预治疗，如果不能将血糖控制达标，需要采用降糖药物，首选胰岛素。此外，妊娠期的口服降糖药可选二甲双胍，在2017版CDS指南中提到：在知情同意后，孕期可以采用二甲双胍和胰岛素联用的方案。当然，近期也有研究指出，GDM患者孕期服用二甲双胍可能会对后代的体重有影响，增加后代肥胖的风险。研究者指出二甲双胍具有潜在抑制线粒体活性和导致相对营养限制的功能，因此会对胎盘组织分化和胎儿生长产生不良影响。这可能会增加其后代肥胖风险。不过目前的相关研究结论不一致，孕期使用二甲双胍可使母体获益，但对于胎儿和后代的影响还需要进一步的研究。

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