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2型糖尿病治疗新靶点?科学家把目标盯向了大脑!

2019-03-14 00:06:34医脉通
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核心提示:目前对于2型糖尿病高血糖的药物治疗方法主要是增加胰腺β细胞的胰岛素分泌,提高肝脏、脂肪和肌肉组织对胰岛素的敏感性,还有通过增加肾脏排糖的方法达到降糖作用。尽管这些方法能够有效降血糖,但是却无法达到立竿见影的效果,以及类似减肥手术那样的长期血糖改善的效果,因此人们继续寻找着改善2型糖尿病高血糖的治疗靶点。


  导读

  目前对于2型糖尿病高血糖的药物治疗方法主要是增加胰腺β细胞的胰岛素分泌,提高肝脏、脂肪和肌肉组织对胰岛素的敏感性,还有通过增加肾脏排糖的方法达到降糖作用。尽管这些方法能够有效降血糖,但是却无法达到立竿见影的效果,以及类似减肥手术那样的长期血糖改善的效果,因此人们继续寻找着改善2型糖尿病高血糖的治疗靶点。

  大脑神经元回路,特别是位于下丘脑和脑干中的神经元回路,可以对葡萄糖稳态产生很强的控制作用。这些神经元回路的活跃度受神经元、神经胶质细胞、脑室膜细胞影响,它们对机体内感应信号,比如葡萄糖和各种激素(胰岛素、瘦素或饥饿激素等)非常敏感,当这些神经元回路被激活后,便可调节自主神经系统活动,从而来调节胰腺分泌胰岛素和胰高血糖素,影响到肝脏、脂肪和肌肉组织的葡萄糖代谢途径。针对大脑神经元回路的干预能够给糖尿病带来创新的治疗手段。

  成纤维细胞生长因子(FGF)包括18个相关因子,FGF1属于其中之一。大部分的FGF与硫酸乙酰肝素蛋白多糖相结合,存在于细胞外环境中,作为旁分泌调节因子。这其中也有例外,比如FGF15(针对人则是FGF19)和FGF21,因为它们没有和硫酸乙酰肝素蛋白多糖相结合,所以直接作为内分泌激素发挥作用。FGF1可以和所有的FGF受体(FGFR1-FGFR4)和他们的剪接变异体相结合,FGF的高亲和力结合需要受体二聚化和硫酸乙酰肝素相结合。相反,FGF15/19和FGF21和FGF受体相结合与B-klotho基因有强制相关性。

  之前有Schwartz研究小组证实了单个脑室内(i.c.v.)注射成纤维细胞生长因子1(FGF1)在糖尿病小鼠和大鼠中会导致长期(长达18周)糖尿病高血糖的改善。侧脑室注射FGF19可诱导糖尿病大鼠和小鼠短期内血糖正常正常化,这种效果可能是通过激活弓状核神经元和调节胰岛素以及激素分泌反调节机制实现的。

  Scarlett等人发现对糖尿病性脂肪(ZDF)大鼠可逆性地注射FGF1(i.c.v.)可以让其血糖维持30天的正常水平,当针对糖尿病前期大鼠进行这个试验时,可以推迟高血糖发生时间3-4周,在治疗后3周会引起β细胞数量短暂增加,然而到了第4周相关载体的数量降到了最低水平。和之间的小鼠研究相似,对比葡萄糖调节因素,胰岛素分泌、胰岛素敏感性和葡萄糖效应没有明显区别。而作者发现,葡萄糖浓度增加,肝脏Gck mRNA和Gck活性增加从而增加血浆乳酸浓度。

  Scarlett等人推测i.c.v. FGF1可以通过增加交感神经兴奋来促进肝糖原的合成,确定自主神经系统的哪一个分支被激活是非常重要的,这可以作为糖尿病治疗新靶点。i.c.v. FGF1不会引起糖尿病动物的低血糖反应。这个反应的作用机制以及长期的效果需要进一步的研究。

  这个研究是关于中枢神经系统在葡萄糖调节代谢中发挥重要作用的新事例。这表明我们在研究2型糖尿病的发病机制时,应该搞清楚大脑的调控机制,调控机制失调是否比胰岛素分泌障碍或胰岛素敏感性降低更早出现。之前的研究表明,在外周注射FGF1可以让糖尿病小鼠的血糖恢复正常,但是这个作用依赖于脂肪细胞FGFR1,并且导致小鼠寿命变短。而这一次的研究是在中枢神经系统给予的FGF1,并产生了有益的作用,但从技术上说,这提出了很大的挑战,因为这些药物需要穿过血脑屏障。所以选择了下丘脑让方案得以实施,但是这需要特殊的技术突破脑室膜细胞,这又是另一个挑战。

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