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1型糖尿病遗传基因对疾病预测的研究进展

2019-01-29 00:56:36医脉通
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核心提示:数十年的研究表明,1型糖尿病(T1D)患者的遗传概率大约50%(医脉通注:相比来说2型糖尿病的遗传概率更大,一般高于60%)。与T1D相关的第一个基因座是HLA基因,其对于T1D易感位点影响最大,随后是胰岛素VNTR与T1D的连锁反应。连锁分析研究已经让位于全基因组关联研究(GWAS),GWAS研究已经确定了超过50个与T1D患病风险相关的基因座,这些基因位点对T1D具有适度的相对风险(比值比≤2.0),并且与HLA基因一起占T1D遗传性的约80%。但是问题仍然存在:GWAS是否能够了解T1D的患病原因,从而确定治疗目标或预测疾病进程?


  GWAS揭示了T1D疾病病因学的几个重要方面。首先,大多数与T1D相关的基因在免疫系统中发挥作用,强调了1型糖尿病的发生和发展的免疫基础。其次,GWAS已经确定了在疾病发病机制中重要的途径,例如与疾病相关的白细胞介素-2(IL-2)信号传导途径(IL2、IL2RA和PTPN2基因座)中的变体。第三,关于T1D的GWAS研究已经确定了T1D与其他自身免疫疾病(例如,PTPN22、CTLA4、SH2B3、TYK2和CLEC16A基因座)共享的遗传结构,表明常见的致病机制以及用于其他自身免疫的T1D再利用疗法的可能性。此外,基因型-表型研究通过揭示B细胞和T细胞发育的变化,耐受性检查点,调节性T细胞适应性和细胞因子信号传导,为疾病发病机制的研究提供了重要的思路。

  最近在Diabetes Care中的几篇文章讲述了使用遗传学相关知识来提高T1D的诊断和预测疾病的进展,以及胰岛素在2型糖尿病(T2D)患者中的应用。

  使用来自TrialNet途径预防研究的数据,Triolo等人基于双胞胎和兄弟姐妹的数据分析评估了胰岛自身免疫和T1D的遗传风险。他们报告说,62%-69%的同卵双胞胎具有至少一种自身抗体(AAb),将在3年内进展为有临床症状的T1D。多项研究的累积数据表明,基本上存在2种自身抗体的个体最终都会发生临床症状的糖尿病,需要识别那些进展迅速的人。 Triolo等人描述了非同性双胞胎(72%)和家庭中兄弟姐妹(47%)中带2种自身抗体者的3年患病率高于预期水平。当告知其相关基因型并作出相应的警示后,作者发现环境对疾病进展并没有影响。虽然某些群体中的少数受试者和相对较短的随访时间可能会影响3年的风险评估,但该研究强调,目前测试家庭成员抗体的方法准确,这也是延迟或预防疾病进一步进展最有益的方法。

  在2018年9月的Diabetes Care杂志中,Redondo等人还通过TrialNet预防研究途径,将30个T1D风险基因座,HLA基因型和非HLA基因型进行遗传风险评分(GRS),将其应用于自身抗体阳性的受试者来研究疾病进展。 GRS显著提高了从单个AAb阳性到多个AAb阳性的进展速率的预测,并且是多个AAb阳性受试者中进展至T1D的独立的预测因子,虽然其关联度较弱。结合临床特点和代谢变量的GRS评估方法比单独使用HLA加临床变量能更准确地预测T1D进展。然而,重要的一点是,GRS仅在那些没有显著代谢异常的个体中具有预测性,这表明一旦代谢功能障碍发生,用这种GRS捕获的遗传就不会发挥作用。这些观察结果与先前的研究结果一致,表明HLA在自身抗体阳性进展中发挥最大作用。虽然这些分析适用于AAb阳性家庭成员,但TEDDY(年轻人糖尿病的环境决定因素)联盟最近的研究表明,GRS在识别没有家族史且将发展自身免疫性疾病的个体方面优于单独的HLA分型。

  Sharp等人改进了T1D的GRS(T1D GRS2)评分,其具有67个单核苷酸多态性(SNP)用于T1D风险基因座,包括扩展的HLA和非HLA区变体。在来自1型糖尿病遗传学联合会(T1DGC)的病例和对照受试者中进行初始测试,并在英国生物银行队列中进行验证,T1D GRS2优于GRS。此外,T1D GRS2可用于分类成人糖尿病亚型并改良新生儿T1D的筛查方法。不过上述研究的人群是针对高加索人群,因此有一定局限性。

  Grubb等人使用了类似的T1D GRS方法来预测T2D使用胰岛素的时间。这个预测仅在GADA抗体阳性患者中运用。作者研究对象是一群年龄≥35岁的T2D患者,他们在确诊6个月内没有使用过胰岛素,随访时间至少5年。高T1D GRS可以较好地预测GADA阳性的T2D患者的胰岛素使用的快速进展,而针对GADA阴性者并没有这种趋势。在GADA阳性受试者中,高T1D GRS的阳性预测值为48%,而低T1D GRS的阴性预测值高达82%。这个研究的不足在于由患者自己报告胰岛素使用时间和使用欧洲白种人进行队列研究。这些发现表明,T1D GRS与GAD检测相结合具有区分T2D不同表型的一些临床价值。虽然这一观察结果尚未转化为糖尿病治疗的任何变化,但T2D个体的这种分层在临床试验中可能非常有用。

  相反,与T1D或T2D相比,鉴定具有单基因糖尿病的个体具有重要的临床意义,因为单基因糖尿病的筛查非常昂贵,因此开发一种经济有效的筛选算法很有必要。 Patel等人使用AAb筛选和T1D GRS的组合提高了对T1D患者的预测,目的是将他们排除在测试单基因糖尿病之外。通过扩展以前的工作,作者评估了测试ZnT8、GAD和IA-2自身抗体的影响,结合使用T1D GRS对212名幼年即诊断为糖尿病的个体进行了评估。他们发现45%的患者可能患有T1D,因此不需要检测单基因疾病。单独使用ZnT8 AAb或T1D GRS大于 50%(AAb阴性受试者)的患者均没有单基因糖尿病。因此,以相对低的成本测试AAb和T1D GRS可以有效地将可能罹患T1D的患者排除在单基因糖尿病的筛查行列,因为那个针对35个基因的基因测试非常昂贵。

  总之,这些研究表明,临床变量和遗传风险负荷的组合可以提高疾病预测。这支持了“复合生物标志物”在预测疾病进展速度,对患者进行治疗分层和治疗时机方面的概念。总的来说,T1D GRS方法比较成熟,未来它的应用可能涉及单基因糖尿病的筛查。

  医脉通编译整理自:Cerolsaletti K,Hao W,Greenbaum CJ. Genetics Coming of Age in Type 1 Diabetes[J]. Diabetes Care 2019 Feb;42(2):189-191.

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