糖尿病并发症的罪魁祸首竟然是“它”！

　　文丨洗盆

　　来源丨医学界内分泌频道

　　控制血糖，防治糖尿病并发症是医务工作者和糖尿病患者们共同的目标，那么控制血糖仅仅是降糖那么简单吗？越来越多的研究表明，血糖稳态在糖尿病患者急慢性并发症发生和发展中的作用不容小觑。Antonio Ceriello教授及其团队探讨了关于血糖波动和糖尿病相关并发症的临床证据，以及血糖管理相应的治疗策略，该结果发表在Lancet Diabetes Endocrinol上。

　　评估血糖波动的指标有哪些？

　　血糖波动表示过度的血糖偏移，也就意味着患者发生了高血糖或低血糖的风险。迄今为止，评估血糖波动情况的手段各异，包括短期血糖波动（即，日间血糖波动），反映长期糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin ， HbA1C）水平，也包括空腹和餐后血糖的测定。

　　近年来，动态血糖监测（continuous  glucose monitoring ， CGM）以每5min测定一次血糖的优势，成为评估血糖短期波动的金标准。而自我监测血糖（self-monitoring blood glucose， SMBG）这项经典的方法，提供患者全天的血糖值，更加简洁直接。研究表明，SMBG和CGM在反应平均血糖波动方面，提供的信息关联性较差，存在误差。目前，评估日间血糖波动的指标形式多样（表1），这些衡量短期和长期血糖波动的方法缺乏一致性，导致评估这些指标和临床结局之间的关系时很难获得准确的结论。

　　表1 评估日间血糖波动的指标

　　血糖波动与糖尿病和非糖尿病患者的临床结局

　　以2015年为界，先前研究显示，血糖波动与糖尿病大血管及微血管并发症的发生发展呈正相关，而2015年以后的研究同样也支持血糖波动是1型和2型糖尿病人群总体死亡率和心血管疾病死亡率的独立危险因素。

　　糖尿病患者

　　大血管并发症

　　HbA1C控制良好的患者中，利用CGM监测的血糖波动情况与10年内患者发生心血管事件的风险相关，这一结论可能与短期血糖波动影响患者动脉粥样硬化亚临床期血小板的稳定性有关。长期的HbA1C波动与心房纤颤及心力衰竭的发生相关，而使用胰岛素泵减少血糖波动后，能够增加1型糖尿病患者血液中血管内皮祖细胞的数量。

　　微血管并发症

　　2型糖尿病患者HbA1C的波动与糖尿病肾病的发生风险相关，而1型糖尿病患者HbA1C的波动则被证实与视网膜内层感觉神经病变有关。但在美国的糖尿病控制与并发症试验 （Diabetes Control and Complications Trial，DCCT）研究中，并未发现短期或长期的血糖波动与1型糖尿病患者微血管事件的发展结局有关联。

　　其他并发症

　　研究表明，对于年龄≥70岁的糖尿病患者，长期血糖波动与其死亡率密切相关。在入住ICU的糖尿病患者中，血糖波动并不增加HbA1C＞8.5%这部分患者的死亡率，低血糖会增加患者死亡风险，而若患者既往曾发生高血糖，则会减小这种相关性带来的影响。

　　血糖波动是2型糖尿病患者神经病变的危险因素，不仅是视网膜神经病变，外周神经病变和心血管自主神经病变均有相关关系。

　　血糖波动还与大脑的认知功能有关，在平均年龄72~74岁的2型糖尿病患者中，HbA1C的波动能够预测患者的抑郁倾向，包括阿尔兹海默病的风险等。脑组织反复的血糖波动同样可能导致大脑低血糖的发生，进而诱发神经性糖蛋白缺乏症，影响颅内血流，低血糖昏迷反复发生会进一步影响大脑的认知功能。

　　非糖尿病患者

　　研究表明，对于颅内出血的非糖尿病人群，血糖波动幅度大的患者30天功能评估结果较差。在接受心脏瓣膜手术，发生颅内出血及急性冠脉综合征的非糖尿病患者中，血糖波动与其30天内主要心血管事件的发生风险也有一定相关性。

　　干预性研究

　　在大血管和微血管病变的发生和发展中，长期干预为减少短期血糖波动取得的临床获益提供了强有力证据。迄今为止，所有降低血糖变化幅度和餐后血糖波动的研究中，试验组和对照组均接受不同干预方案，但这些研究中各组至少接受一种胰岛素制剂的治疗。

　　由于胰岛素对于炎症因子，血栓以及氧化应激具有一定的作用，所以使用胰岛素控制血糖波动对心血管系统的影响可能出现混杂因素。此外，胰岛素在控制血糖波动的同时，也降低了血糖范围，而理想的干预应该是建立在不使用胰岛素，且对照组与试验组血糖范围相一致的条件下进行。此外，另一个挑战就是在研究过程中，患者对长期使用CGM的时间成本和金钱成本，为此，体外的细胞实验和动物试验也同样能够提供相应数据作为弥补。

　　血糖波动和组织损害

　　早在20年前就有两项体外研究证实，与处在高糖环境相比，短期（4天）和长期（21天）的血糖波动更能够促进肾小管间质细胞增生和胶原蛋白的合成，并加速脐静脉内皮细胞的凋亡。

　　研究证明，氧化应激是血糖波动引起血管内皮乃至全身不同脏器损害的原因。在机制方面，血糖波动引起的超氧化物增多与线粒体密切相关，并涉及NADPH氧化酶及AKT细胞通路的作用。在糖尿病大鼠中，血糖波动造成的肾脏损害就与AKT通路抑制有关。此外，血糖波动造成的记忆改变与染色体重塑相关。

　　血糖波动与低血糖

　　强化控糖容易造成低血糖。24h平均血糖以8.3mmol/L和10.0mmol/L为切点，将1型糖尿病，接受胰岛素治疗的2型糖尿病及接受饮食和药物控制的2型糖尿病患者分为三组：＜8.3mmol/L，8.3~10mmol/L，＞10mmol/L，以每组偏离平均血糖的程度（1型糖尿病者以±3.3mmol/L为界，接受胰岛素治疗的2型糖尿病者以±2.8mmol/L为界，接受饮食和药物治疗的2型糖尿病者以±1.7mmol/L为界）评估其发生低血糖事件的频率，结果如图1 所示，1型糖尿病患者低血糖的发生率最大，接受胰岛素治疗的2型糖尿病者次之，接受饮食和药物治疗的2型糖尿病者最小。标准差（SD）越大，发生低血糖的风险越高。

　　治疗的意义

　　非药物治疗：CGM及患者教育是改善血糖控制和血糖波动的有效策略。

　　药物选择：2型糖尿病患者早期使用肠促胰素调节剂（DPP4抑制剂）或中晚期使用肠促胰素类似物（GLP-1受体激动剂）可降低基础血糖和血糖波动，且不增加患者低血糖风险。此外，超长效胰岛素（如德谷胰岛素）同样可以减轻血糖波动。

　　结论

　　控制血糖波动是一个新的血糖控制目标。目前尚未明确短期和长期血糖波动是否是糖尿病相关并发症的独立危险因素，但血糖波动的潜在风险可能与过度血糖波动和低血糖导致的血管损害有关。为使血糖波动在临床实践中得到有效控制，临床工作者需要明确如何通过正确的生活方式和药物干预减少血糖波动。

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