发生低血糖后，谨防“葡萄糖再灌注损伤”丨CDS2018

　　讲者 丨 薛耀明 南方医科大学南方医院

　　整理 丨荣荣

　　来源丨医学界内分泌频道

　　糖尿病治疗的首要措施是控制血糖，但在降糖过程中难以避免的低血糖会减少降糖的益处，甚至可能增加死亡风险。

　　CDS2018会议上，来自南方医科大学南方医院内分泌代谢科主任薛耀明教授，就低血糖后高血糖—“葡萄糖再灌注损伤”的危害与对策进行了精彩分享。

　　近期研究结果显示，强化降糖与严重低血糖发生率增加密切相关；强化降糖不但没有减少心血管疾病的发生率，反而增加了全因死亡率。研究发现，一次急性血糖升高不但会加重糖尿病患者已经存在的内皮功能的损伤，甚至还会使健康者出现暂时的内皮功能障碍。2015年美国糖尿病协会（ADA），加拿大的Nakamura博士等报告了应用Dexcom SHARE系统结合连续血糖监测（CGM），日常监测1177名患者由于过度治疗低血糖所导致的“反跳性高血糖”。结果发现，低血糖后“反跳性高血糖”十分常见（白天和夜晚的发生率分别为21%和13%），而白天的反跳性高血糖可能与过度治疗相关。

　　低血糖后及时给予葡萄糖，是临床医师的处理患者低血糖的手段。但近年来的研究显示，低血糖后给予葡萄糖再灌注可直接导致神经细胞氧化应激损伤，而这种损伤明显高于低血糖本身带来的伤害。这种低血糖后再补充葡萄糖导致的细胞或组织损伤称为葡萄糖再灌注损伤。

　　一、葡萄糖再灌注对心血管的影响

　　目前普遍认为，血管性疾病的发生与内皮细胞的功能障碍密切相关，低血糖可显著增加糖尿病患者心血管事件的发生风险。

　　大量研究证实，内皮细胞功能障碍与氧化应激密切相关。氧化应激产物活性氧(ROS)过多，可直接引起细胞膜脂质过氧化反应、蛋白质变性胶连、脱氧核糖核酸（DNA）断裂，引起内皮细胞损伤和功能障碍。研究发现将内皮细胞培养于葡萄糖浓度为0mM的RPMll640完全培养基中2h，之后进行葡萄糖再灌注会显著增加内皮细胞ROS的水平。另外，线粒体是细胞内活性氧的重要来源之一，我们发现葡萄糖再灌注显著增加线粒体膜电位水平（MMP），同时下调线粒体内超氧化歧化酶（MnSOD）的水平，可能是内皮细胞ROS水平上调的原因。

　　Ceriello A 等学者在2012年发表的一项研究显示，葡萄糖再灌注对1型糖尿病患者的心血管会产生一系列影响，包括血管舒张功能降低，白介素-6和硝基络氨酸、8异前列腺素F2α在10h后都仍保持较高水平。而且，这种影响在健康人中同样存在。

　　二、葡萄糖再灌注对中枢神经的影响

　　葡萄糖再灌注同样通过氧化应激损害着中枢神经。研究显示，当细胞经历2小时的低血糖和葡萄糖再灌注不同时间时，它们会表现出死亡神经元（红色）数量逐渐增加，同时存活的细胞（绿色）减少；在8~12h葡萄糖再灌注期间内，活性细胞减少了60%。

　　Suh等学者通过给小鼠注射胰岛素引起低血糖，1h后给予葡萄糖再灌注，30min时检测脑组织活性氧ROS水平。结果显示，低血糖后葡萄糖再灌注诱导的氧化应激水平高于低血糖本身。

　　将神经细胞在无糖培养液培养2小时后再给予不同浓度的葡萄糖再灌注，结果显示再灌注组比单纯无糖组的荧光强度更高，且呈浓度和时间依赖性。

　　NADPH氧化酶的激活是产生ROS的主要因素。而缺乏NADPH氧化酶P47phox亚基的低血糖大鼠，在经历葡萄糖再灌注后，表现出较少的过氧化物生成和轻微的脑损伤。

　　三、“葡萄糖再灌注损伤”的对策

　　1. 预防低血糖的发生。

　　2. 合理治疗低血糖（控制血糖升高的水平和速度）

　　2018年ADA：

　　对于清醒的血糖低于3.9mmol/L的患者，虽可选用任何形式的含葡萄糖的碳水化合物，但葡萄糖（15~20g）是治疗的首选。治疗15min后，如果血糖自测（SMBG）显示为持续低血糖，应该重复治疗。一旦SMBG血糖恢复正常（升高的水平），患者应进餐或小吃，以预防低血糖的复发。

　　2012年中国糖尿病患者低血糖管理的专家共识：

　　①大多数无症状性低血糖(由SMBG或CGM发现)或轻、中度症状性低血糖可由患者自行治疗，口服15~20g葡萄糖。

　　②当低血糖患者无法口服碳水化合物时，必须通过胃肠外途径进行治疗。标准的治疗方法是经静脉注射葡萄（标准初始剂量为25g），操作应该小心谨慎。传统的一次性给予50ml 50%葡萄糖的疗法，葡萄糖浓度大，对组织有很大毒性。曾有静脉注射50%葡萄糖外渗导致手部截肢的案例。重要的是给予葡萄糖的总量。100ml 25%的葡萄糖，甚至150~250ml 10%的葡萄糖液(升高的速度)更安全一些。在患者能够安全进食时，尽早进食，并连续监测血糖。

　　3. 抗氧化应激治疗

　　研究证明，vitamin C、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）对葡萄糖再灌注后患者的内皮功能具有保护作用。

　　小结

　　低血糖后“葡萄糖再灌注损伤”发生率高，危害大，需要引起广泛关注；

　　减少低血糖的发生，是减少“葡萄糖再灌注损伤”的最根本策略；

　　低血糖后血糖应该升高到什么水平，以何种速度升高，升高的血糖持续多长时间，都是未来减少“葡萄糖再灌注损伤”值得探讨的问题。

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