胰岛β细胞可以再生？洪天配教授告诉你答案丨CDS2018

　　讲者 丨 洪天配 北京大学第三医院

　　整理 丨 邵晨

　　来源丨医学界内分泌频道

　　随着人们生活水平的提高，糖尿病的患病率日渐增加，我国糖尿病患病率更是高达10.9%，经济负担沉重。目前认为，胰岛β细胞功能障碍是糖尿病发生发展的核心环节，然而现行的治疗方案并不能阻止胰岛β细胞功能进行性丧失。2012年最新观点认为，胰岛β细胞去分化，分泌胰岛素的功能丧失是胰岛β细胞功能障碍的重要机制之一。如何有效抑制胰岛β细胞去分化目前尚不清楚，那么，促进胰岛β细胞再生策略便显得尤为重要。

　　CDS2018大会上，洪天配教授就胰岛β细胞再生新策略进行了精彩演说，主要阐述人胚胎干细胞定向分化为胰岛细胞并用于治疗1型糖尿病，说明胰岛α、β细胞转化是促进胰岛β细胞再生的新希望！

　　人干细胞定向分化的两条路径，产生胰岛素分泌细胞尚不成熟

　　洪教授介绍通过人胚胎干细胞定向分化产生胰岛素分泌细胞，主要有两条路径[1]，一方面可沿着神经内分泌体系产生胰岛素分泌细胞，另一方面也可通过模拟人体内胰腺发育过程产生胰岛素分泌细胞，后者更为常用（详见图1），但是无论哪种途径所获得的胰岛素分泌细胞，其产生的胰岛细胞均不成熟，功能和结构都接近婴儿的胰岛细胞，那么如何获得成熟的胰岛细胞便不得不另辟蹊径了。

　　抑制Fox01可促进胰岛细胞分化成熟，以此为靶点极具临床应用前景

　　2017年美国糖尿病学会（ADA）年会班廷奖颁给了Fox01靶点的发现者，那么Fox01是何方神圣？

　　Fox01是一种转录因子，对胰岛β细胞主要起到负性调节的作用，因此，抑制Fox01便可改善胰岛β细胞功能，促进胰岛β细胞再生。小分子化合物Fox01抑制剂具有细胞渗透性高，双向调节作用，试验可重复性高，价格低廉，极具临床应用前景。

　　洪教授介绍了利用小分子化合物Fox01抑制剂在人干细胞定向分化为胰岛细胞中的应用。结果发现Fox01基因敲减后，人胚胎干细胞定向分化的胰岛β细胞标志物、葡萄糖刺激后的胰岛素分泌显著增加，促进人胚胎干细胞向胰岛β细胞转化；不仅如此，Fox01抑制剂还可促进胰岛β细胞Fox01向核内转位，Pdx1向细胞核内转位，从而改善胰岛β细胞功能[2]。洪教授指出虽然目前人胚胎干细胞定向分化为胰岛β细胞技术还存在缺陷，美国ADA已批准ViaCyte应用人胚胎干细胞来源的胰腺前体细胞对1型糖尿病的治疗，国内也有相应的临床研究正在进行。

　　新希望：胰岛α细胞向胰岛β细胞转化

　　洪教授指出，胰岛α细胞在发育过程中最先出现，数量仅次于胰岛β细胞。胰岛β细胞损伤时，胰岛α细胞数量不变甚至增加，并且胰岛α细胞、胰岛β细胞两者表观遗传图谱及转录因子相近，二者感知血糖和激素分泌机制相似。此外，胰岛α细胞与胰岛β细胞的血管距离较近，有利于激素释放，因此，胰岛α细胞是胰岛β细胞功能重塑的理想来源。同时，相关研究指出，胰岛α细胞可向胰岛β细胞自发转化[3]，促进胰岛β细胞再生。

　　目前主要通过基因操作、经胰管的基因治疗以及小分子化合物的方式促进胰岛α细胞向胰岛β细胞转化[4-9]。洪教授指出在这些研究中，小分子化合物的作用最值得关注，其临床应用前景更为可观，但小分子化合物如茼蒿素、GABA等的作用还有待商榷。除此之外，胰岛α细胞向胰岛β细胞转化所涉及的基因操作技术也限制其临床应用。

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