1型糖尿病只能打针？这几类降糖药要抗议！

　　作者 | 洗盆

　　来源 | 医学界内分泌频道

　　1型糖尿病（T1DM)）以β细胞破坏并伴有胰岛素分泌的绝对缺乏为特点，外源补充胰岛素是治疗的首选。

　　然而，在临床的治疗过程中，有3座大山给这类患者的胰岛素治疗带来重重困难：胰高血糖素分泌增多使得血糖进一步升高；许多患者胃排空率的改变，使得餐后血糖高峰与胰岛素峰值难以匹配；胰岛素长期使用导致的体重增加，加重了心脏负担，也降低了患者的依从性。

　　为此，越来越多的学者认为，T1DM病人可能不仅需要打胰岛素，还应尝试在此基础上加用其他药物治疗。庞大的降糖药家族中，到底哪个才和胰岛素最登对呢？让我们一起来看看它们和胰岛素联合后会发生怎样神奇的效应。

　　1、 胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）

　　作用机制：血糖依赖性降糖，促进餐后胰岛素分泌，抑制胰高血糖分泌，改善胰岛素敏感性，还能够作用于摄食中枢，抑制食欲，进而起到减重效果。

　　不良反应：胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐、便秘等。

　　临床研究结论：GLP-1RA能够使T1DM患者体重减轻，减少胰岛素用量，但对血糖控制获益方面的报道结论不一。

　　在著名的随机、双盲、安慰剂对照临床IIIa期研究——ADJUNCT ONE和ADJUNCT TWO中，T1DM患者在随机胰岛素及固定剂量胰岛素治疗的基础上分别接受0.6mg/d、1.2mg/d及1.8mg/d的利拉鲁肽治疗。

　　结果显示：每天接受1.2mg及1.8mg利拉鲁肽治疗的患者能够明显减轻体重，糖化血红蛋白（HbA1c）下降较安慰剂组更为明显。在ADJUNCT TWO中接受1.2mg利拉鲁肽的患者发生低血糖的发生风险增加。

　　2、二肽基肽酶4抑制剂（DPP4i）

　　作用机制：抑制机体的DPP4酶，延长内源性GLP-1寿命，促进餐后胰岛素分秘，抑制胰高血糖素分泌。

　　不良反应：胃肠道不适、皮肤过敏等。

　　临床研究结论：对于加用DPP4i后对T1DM患者HbA1c的影响，各项研究结论不一。大部分试验结论都倾向于加用DDP-1i相对于单用胰岛素而言，患者血糖波动及餐后血糖的高峰并无明显差异，但对于有β细胞功能残存的新诊断1型糖尿病患者而言，与安慰剂相比，加用西格列汀能够明显减少胰岛素的用量（减少量约24u VS 10u）。

　　3、钠-葡萄糖共转运蛋白1抑制剂（SGLT1i）与SGLT2i

　　作用机制：SGLT-1i和SGLT-2i分别作用与肠道及肾小管，抑制葡萄糖在体内的吸收及重吸收。

　　不良反应：尿频、口渴、头痛、胃肠道反应、腹泻、泌尿系感染、酮症酸中毒、低血糖等。

　　临床研究结论：该类药物在所有临床研究中均能够有效降低T1DM患者的HbA1c，减少胰岛素用量，减轻患者体重。

　　4、二甲双胍

　　作用机制：抑制肝糖原输出，改善患者胰岛素抵抗。

　　不良反应：胃肠道不良反应，乳酸酸中毒。

　　临床研究结论：该类药物的用于T1DM的临床研究相对较少，其中REMOVAL是目前为止纳入试验人数最多、耗时最长（3年）的一项随机双盲安慰剂对照研究，旨在探讨使用双胍后对T1DM人群心血管获益及血糖控制的影响。

　　结果显示：加用双胍后T1DM患者动脉粥样硬化情况无明显改善，HbA1c的下降并不显著。而另外5项临床研究则表明加用双胍可以减轻患者体重，虽然对HbA1c的改善并不显著，但能够减少胰岛素用量。

　　5、磺脲类

　　作用机制：促进β细胞分泌胰岛素，理论上可用于T1DM中残留β细胞功能的患者。

　　不良反应：低血糖。

　　临床研究结论：少数研究表明加用磺脲类药物后能够使初诊时有β细胞功能残存的T1DM患者血糖更快达标。

　　6、噻唑烷二酮类

　　作用机制：激活特异性过氧化物酶体增殖激活受体(PPARγ)，改善患者胰岛素抵抗。

　　不良反应：增加患者心衰及心肌缺血风险。

　　临床研究结论：该类药物能够明显减少患者对胰岛素的需求，但对于体重及HbA1c的影响与安慰剂组相比无明显差异。

　　上述六大家族在T2DM研究中各显神通，但是对于T1DM患者而言，仅有SGLTi制剂以及GLP-1RA在降糖及控制体重方面产生了较为明显的效果，也能减少胰岛素的用量。它们还能否继续发挥出自身优势减少T1DM患者心血管事件的发生，改善这些患者的远期死亡率呢？让我们拭目以待。

　　参考文献

　　1. Frandsen CS， Dejgaard TF， Madsbad S， et al. Non-insulin pharmacological therapies for treating type 1 diabetes. Expert Opin Pharmacother. 2018 Jun;19(9)：947-960.

　　2. Mathieu C， Dandona P， Gillard P， et al. Efficacy and safety of Daoagliflozin in patients With Inadequately Controlled Type 1 Diabetes (the DEPICT-2 Study)： 24 Week Results From a Randomized Controlled Trial. Diabetes Care. 2018 Sep;41(9)：1938-1946.

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