2018 ADA/EASD共识重磅更新：2型糖尿病血糖管理迎大变革！

　　来源｜医学界内分泌频道

　　在管理多重心血管(CV)危险因素和治疗以患者为中心的背景下，成人T2DM患者的血糖管理应以降低并发症发生风险和提高生活质量为目标。为此，新共识提出“决策循环”的总原则，其内容包括：

　　? 评估患者的关键特征(生活方式、并发症、血糖等)；

　　? 考虑影响治疗选择的因素(个体化的血糖目标、对体重的影响、低血糖等)；

　　? 与患者共同制订决策；

　　? 执行治疗决策，观察疗效及相关情况(血糖、血压、血脂等)；

　　? 回顾治疗决策等。

　　新共识强调，降糖药物治疗应在此原则基础上进行。此外，与其他国内外权威指南或共识不同，新共识建议根据患者的合并疾病、体重、低血糖风险、治疗花费、是否启动注射治疗等情况选择降糖药物。

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　　推荐：对于合并动脉粥样硬化心血管疾病(ASCVD)的T2DM患者，推荐证实具有CV获益的胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)或钠-葡萄糖转运协同蛋白2抑制剂(SGLT2i)作为血糖管理的一部分。

　　解读：良好的血糖控制带来微血管并发症发生发展风险的持久下降，但对大血管并发症的影响尚不确定。对于T2DM合并ASCVD患者，除了对CV危险因素应进行综合管理，在选择降糖药物时，还应特别注意药物的心血管安全性。

　　LEADER研究[2]显示，GLP-1RA利拉鲁肽与安慰剂相比可使CV死亡、非致死性心梗或非致死性卒中复合终点(3P-MACE)风险降低13％(Ｐ＜0.01)，CV死亡风险降低22％(Ｐ＝0.007)，且不增加心力衰竭(HF)住院风险；SGLT2i恩格列净的心血管结局试验(CVOT)也证明其显著降低3P- MACE风险及CV死亡风险。

　　目前，利拉鲁肽和恩格列净均获得了美国食品监督管理局(FDA)降低CV事件的适应证。值得注意的是，尚无证据表明GLP-1RA或SGLT2i的CV获益具有类效应。对于GLP-1RA来说，利拉鲁肽的CV获益证据最强。

　　推荐：对于合并ASCVD的T2DM患者，如同时合并HF或需对HF引起注意时，推荐SGLT2i治疗。

　　解读：EMPA-REG OUTCOME和CANVAS研究表明，恩格列净与卡格列净可显著降低患者HF住院风险。在SGLT2i不耐受或存在禁忌证时，可选择不增加HF住院风险且具有CV获益的利拉鲁肽等GLP-1RA。HF时不建议选择噻唑烷二酮类(TZD)等药物。

　　推荐：无论是否合并CVD，合并慢性肾脏病(CKD)的T2DM患者需考虑使用SGLT2i延缓CKD进展，如不能使用，可选择GLP-1RA延缓CKD进展。

　　解读： 合并CKD的T2DM患者具有较高的心血管事件风险。LEADER研究中，利拉鲁肽显著降低T2DM患者肾脏事件复合终点（新发大量蛋白尿、血清肌酐倍增、终末期肾病或肾病导致的死亡）风险22%（P=0.003），其中，显著降低新发大量蛋白尿风险26%；SUSTAIN 6研究中，semaglutide也可降低新发肾病或肾病恶化风险36%（P=0.005）。在某些SGLT2i的CVOT中，也能看到肾脏结局的获益。

　　总的来说，新共识推荐T2DM合并ASCVD、HF或CKD的患者，在使用或不使用二甲双胍的基础上，均可选择具有心肾保护作用的GLP-1RA，糖化血红蛋白(HbA1c)仍未达标可考虑GLP-1RA与SGLT2i联用，或联用具有心肾安全性的降糖药物(图1)。

　　图1 合并ASCVD/HF/CKD的T2DM患者降糖治疗选择

　　推荐：与二甲双胍联用的药物选择，需以患者的选择意愿和临床特征为基础，重要的临床特征包括是否合并ASCVD、HF或CKD，此外还要考虑药物不良反应的风险，尤其是低血糖和体重增加风险，以及药物耐受性、治疗花费。

　　解读：新共识建议，在生活方式干预基础上，T2DM患者使用二甲双胍血糖控制不佳(HbA1c等于或高于个体化目标值1.5%)时，需考虑早期联合治疗。此时药物的选择除考虑合并疾病外，还要考虑其低血糖风险、对体重的影响及治疗花费。

　　对于侧重降低低血糖风险的患者，可以联用低血糖风险较低的GLP-1RA、SGLT2i、二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）或TZD；需减重或减少体重增加的患者，可以联用减重效果好的GLP-1RA和SGLT2i(图2、3)；如主要考虑治疗花费，则可选用磺脲类药物或TZD。上述药物均有较强的降糖效力，其中长效类GLP-1RA如利拉鲁肽的降糖效力被新共识描述为“高至很高”。LEAD-2研究[3]表明联用二甲双胍时利拉鲁肽的降糖效力与格列美脲相当，但可显著减重、降低低血糖风险。

　　图2 需最小化低血糖风险的T2DM患者的降糖治疗选择

　　图3 需减少体重增加/减重的T2DM患者的降糖治疗选择

　　推荐：当患者需使用注射药物治疗进一步控制血糖时，建议优先选择GLP-1RA。当患者合并严重症状性高血糖时，考虑胰岛素治疗。

　　解读：新共识建议，如HbA1c＞10.0%或高于目标值2%，可考虑联合注射治疗。在HbA1c＞11.0或伴多饮多尿、体重下降等高血糖症状或不适合使用GLP-1RA时，考虑胰岛素治疗。大部分情况下，应优先选择GLP-1RA治疗。治疗后血糖仍未达标，再联合基础及餐时胰岛素。证据显示，GLP-1RA的降糖效力与胰岛素(基础、预混和基础-餐时)相当甚至更优，但低血糖风险更低、减重作用好。

　　推荐：当患者使用基础胰岛素联合口服降糖药而血糖未达标时，可联合GLP-1RA、SGLT2i及餐时胰岛素。

　　解读：对于T2DM患者，体重增加是使用胰岛素治疗时需关注的不良反应。胰岛素联合GLP-1RA或SGLT2i有效降低HbA1c，减少体重增加和低血糖风险，同时减少注射药物用量。目前胰岛素-GLP-1RA的预混制剂已经出现，为患者提供更多的注射便利。

　　总结

　　2018ADA/EASD新共识明确了在T2DM患者的高血糖管理中，制订降糖治疗方案时应以患者为中心，并充分考虑降糖药物对心血管及肾脏结局的影响、对体重的影响、低血糖风险和治疗花费等因素。对于T2DM患者，存在下述情况时优先推荐利拉鲁肽等GLP-1RA：①合并ASCVD；②ASCVD合并HF或CKD，且存在SGLT2i禁忌或不耐受以及eGFR低于恰当水平；③不合并ASCVD或CKD，但需考虑减重效果和成本时；④一般情况下需启动注射治疗时。

　　由此T2DM血糖管理迎来巨大变革，GLP-1RA超越了传统降糖药物的治疗地位，一跃成为仅次于二甲双胍的降糖新星。

　　参考文献

　　1. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes， 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). https：//doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5

　　2. Marso SP， Daniels GH， Brown-Frandsen K， et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med， 2016， 375(4)： 311-22.

　　3. M Nauck， A Frid， K Hermansen， et al. Efficacy and Safety Comparison of Liraglutide， Glimepiride， and Placebo， All in Combination With Metformin， in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2009， 32： 84-90.

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