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探秘达格列净降糖三大关键词:快速、安全、护心

2018-09-10医学界
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核心提示:  2018年9月1日,达格列净“DAPA HIGHLIGHT”在大连隆重举行。会议邀请到北京医院郭立新教授、大连医科大学附属第一医院杜建玲教授作为大会主席,来自全国各地的内分泌专家共聚一堂,一起分享钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT-2i)达格列净循证研究的成果,从2型糖尿病(T2DM)治疗模式的探索出发,深入解读了达格列净降糖治疗的三大关键词:快速、安全、护心。


  来源丨医学界内分泌频道

  

  模式变革:

  二线治疗联合护心,呼之欲出

  各国指南推荐,二甲双胍联合生活方式干预应作为T2DM患者的一线治疗方案,后续的二线治疗方案可以联用不同作用机制的降糖药,但具体联用何种药物尚无共识。临床实践中,二线治疗模式以及临床结局究竟如何呢?会议开始,海军军医大学附属长海医院邹大进教授带领我们深入DISCOVER研究去寻求答案。

  DISCOVER研究是全球性、观察性、前瞻性大型研究,旨在评估一线口服降糖药血糖控制不佳时,开始二线治疗的T2DM治疗模式及临床结局。研究初步发现,二甲双胍单药治疗缺乏疗效是转入二线治疗的主要决定因素,在包括中国在内的全球国家中,开始二线治疗时糖化血红蛋白(HbA1c)≥8.0%的患者比例超过一半(54.4%),而二线降糖治疗仍以磺脲类等传统药物为主,治疗达标率却较低,同时仅有6.7%的患者HbA1c、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、收缩压(SBP)均达标。

  “这些危险因素加速了糖尿病大血管并发症的发生发展”,邹大进教授认为二线治疗模式亟需变革,有效降糖又能降低心血管风险的药物理应成为二线治疗的首选。

  在大连市中心医院高政南教授的精彩演讲中,我们则了解到更多二联降糖治疗药物选择的新证据。相关循证研究发现,在与二甲双胍的联合中,达格列净较磺脲类药物更持久稳定降糖,显著减重,低血糖事件更少,经济性更好;与二肽基肽酶4抑制剂(DPP-4i)相比,达格列净显著降糖减重,减少心血管事件风险,而两者强强联合、机制互补,或将成为未来糖尿病治疗的新组合。

  循证之旅:达格列净疗效与安全兼备

  面对DISCOVER研究提出的新的治疗需求,创新肾脏排糖机制的达格列净等SGLT-2i在亚洲、中国人群中的疗效性与安全性如何?

  054研究是一项随机、双盲、平行组、安慰剂对照、多中心、前瞻性、III期临床试验,旨在评估达格列净初始单药治疗在亚洲T2DM患者中的疗效和安全性。中国医科大学附属盛京医院李玲教授介绍,该研究随机给予安慰剂(n=132, 110)、达格列净10mg qd(n=133, 110)治疗,主要终点为治疗24周HbA1c自基线的平均变化,空腹血糖(FPG)自基线的变化、餐后2小时血糖(2hPPG)自基线的变化、体重自基线的变化等。

  结果显示,达格列净疗效与安全性兼备——显著降低中国人群HbA1c达1.16%,显著降低中国人群FPG约1.9mmol/L、2hPPG约3.2mmol/L,在中国患者中达标率为52.5%,显著降低中国人群体重约2.33kg,同时改善血压,除降低FPG与亚洲人群疗效相当,其余指标改善均优于亚洲人群。

  此外,显著减少腰围、改善β细胞功能和胰岛素敏感性是达格列净带给中国患者的其他获益。在安全性上,达格列净治疗后中国患者低血糖、生殖道/尿道感染等不良事件发生率更低。对于使用达格列净的中国T2DM患者,生殖系统感染发生率仅为0.9%。

  近日,美国食品药品监督管理局(FDA)发出警告,SGLT-2i会导致生殖器周围区域发生罕见但严重的会阴坏死性筋膜炎。值得注意的是,会阴坏死性筋膜炎的发生率极为罕见,仅百万分之一,具体原因及产品相关性均不明确。

  在达格列净纳入超过3.5万例患者的临床Ⅱ、Ⅲ期研究中,尚无一例患者发生会阴坏死性筋膜炎。再以二甲双胍为例,该药在美国和中国说明书均有黑框警告,但这并未妨碍其成为一线降糖药物。此次FDA警告属于对药品安全性的常规提示,并非黑框警告,而既往对SGLT-2i的警告包括——坎格列净增加骨折和截肢风险,后者为黑框警告。

  排糖护心:达格列净引领治疗变革

  多数T2DM患者具有心血管风险,亟需降低心血管风险的药物治疗。但传统降糖药心血管潜在获益不明朗。直到近两年的研究表明,SGLT2i显示心血管潜在获益,均被糖尿病和心血管指南一致推荐作为T2DM合并心血管及其高危因素患者的首选/优选降糖药。这些研究包括真实世界研究(RWS)和随机对照试验(RCT)。大连大学附属中山医院张曙影教授对此进行了深入解读。

  真实世界研究——CVD-REAL研究纳入6个国家、1,392,254例初次使用达格列净等SGLT2i或其他降糖药治疗的患者,在进行倾向性匹配后比较两组患者的心衰住院风险、全因死亡风险等。结果显示,以达格列净为主的SGLT2i分别使全因死亡风险降低51%、心衰住院风险降低39%。

  CVDREAL NORDIC北欧3国(丹麦、挪威、瑞典)亚组研究也证实,与其他口服降糖药相比,使用达格列净等SGLT2i的患者MACE风险(MACE指心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中)下降22%,心血管死亡风险下降47%。上述心血管潜在获益不受既往病史、用药史、地域影响,提示SGLT2i可能实现更广泛人群获益。

  作为RCT,DECLARE-TIMI58研究旨在评估达格列净治疗有/无心血管疾病的T2DM患者心血管安全性。该研究拥有同类研究的众多之“最”:入组人数最多(n=17160)、中位随访时间最长(4.5年)、接近内分泌科最真实的糖尿病人群(59.4%无心血管病史)、终点最强(MACE及心衰/死亡双重终点)等。期待DECLARE研究结果公布,具有排糖作用的达格列净或能实现最广泛人群的心血管获益,引领治疗变革。

  在降糖方面,达格列净可为T2DM患者带来“5个1”的获益:第一天排糖近70g,一周内FPG显著下降,一月内兼顾FPG/PPG(FPG下降近1.9mmol/L, PPG下降近3.2mmol/L), 一季度内HbA1c下降近1.5%,体重降幅近5%,一辈子潜在的心血管获益(降低心衰住院风险及CV死亡风险等)。

  在安全性方面,随着FDA对降糖药安全性越来越高的要求以及SGLT2i在临床的广泛应用,其安全性问题成为大家关注的焦点。但作为刚刚上市2年的降糖新贵,在接受更多患者和更长时间用药检验过程中发现一些安全问题在所难免,这也符合人们对某类药物的认识会不断加深这一自然规律,通过安全警告让医患规避风险才是FDA的本意,过早否定一个药物可能让文迪雅遭遇误判的悲剧重演。

  同时,CFDA规定新药上市后5年内需提供至少3000例使用该药患者的安全性数据报告,由郭立新教授牵头的DONATE研究(多中心、单臂、观察性IV期临床试验)正在进行中,旨在评估达格列净治疗中国T2DM患者安全性,以期为临床实践提供更充分的证据支持。

  总体来说,达格列净可实现快速平稳排糖,安全性良好,同时对心血管具有保护作用,是单药或二联治疗的优选降糖药物。期待它为更多2型糖尿病患者带来更好的治疗体验和获益!

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