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胰岛素“原装”好还是“转基因”好?

2017-05-31网易
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核心提示:胰岛素的发现,是人类在糖尿病治疗领域取得的突破性进展。在此之前,糖尿病还是一种不治之症,正不由分说地剥夺着患者的健康与生命。除了主张严格限食,医生对此束手无策,不少患者甚至死于限食带来的严重营养不良。

  胰岛素的发现,是人类在糖尿病治疗领域取得的突破性进展。

  在此之前,糖尿病还是一种不治之症,正不由分说地剥夺着患者的健康与生命。除了主张严格限食,医生对此束手无策,不少患者甚至死于限食带来的严重营养不良

  一、“纯天然”:动物胰岛素

  转机发生在1921年,加拿大医生Banting和他的助手Best从狗的胰腺中提取胰岛素,次年成功应用于糖尿病患者,取得“肉白骨、起死人”般的神奇疗效,整个医学界为之轰动。

  1923年,Banting被授予诺贝尔生理学或医学奖,从发明到获奖,时间不到两年,创造了诺奖史上“前无古人、后无来者”的最短记录。

  当时,胰岛素都是从猪、牛等家畜的胰腺中提取而得,可谓“纯天然绿色药物”。

  但是,每吨动物胰腺中能提取的胰岛素不到5克,产量太低,价格昂贵,远不能满足广大糖尿病患者的用药需求。

  另外,与人胰岛素相比,动物胰岛素在氨基酸组成和结构上存在细微差别。作为一种外来异体物质,会受到人体免疫系统的排斥,造成药物抵抗、效价降低。

  再加之提纯工艺水平有限,难免掺入杂质,可能导致部分患者出现过敏反应,甚至引起动物传媒感染。

  二、“转基因”:生物合成人胰岛素

  如何得到与人类自身一致的人胰岛素?如何批量、廉价的生产胰岛素?为了解决这些难题,科学家一直进行着不懈努力。

  1955年,美国化学家Sange通过“敲碎”胰岛素、并对“碎片”进行分析和鉴定,终于搞清楚胰岛素的氨基酸排列顺序,他也因此获得1958年度的诺贝尔化学奖。

  1965年,中国科学家在世界上首次合成了具有生物活性的牛胰岛素,开启了人工合成胰岛素的新纪元。

  到了上世纪80年代初,丹麦、德国等国的药企已开始市场化批量生产人胰岛素。

  但是,这种通过化学合成法得到的人胰岛素,由于成本很高,药源依然匮乏,价格仍居高不下。直到上世纪80年代基因重组技术的成熟,难题这才得到圆满解决。

  办法就是“转基因”。

  将人类胰岛素基因植入到细菌的基因中,如大肠杆菌或酵母菌,然后大量繁殖细菌,收集细菌所分泌的“人胰岛素”。

  由于细菌的繁殖呈指数级增长,一个转基因细菌在短短几小时后就能产生上百万的后代,这意味着人们能够以很低的成本获得几乎无限量的人胰岛素。

  三、“再加工”:人胰岛素类似物

  胰岛素合成方式上的重大飞跃,惠及了数以亿计的糖尿病患者。而且,科技的发展从未停下脚步。

  上世纪末,科学家通过改变人胰岛素的氨基酸序列和结构,研制出能更好模仿人体生理胰岛素分泌特点的“胰岛素类似物”,这也被称为继动物胰岛素、生物合成人胰岛素之后的“第三代胰岛素”。

  也许有人会觉得奇怪,为什么对人类自己的胰岛素还要进行再加工?胰岛素类似物怎么会比我们的“原装”胰岛素更适应人?

  这要从胰岛素的分泌模式说起。

  1. 超短效胰岛素

  生理状态下,为了应对进餐后的血糖升高,人体的胰腺会立刻分泌胰岛素进入血液,即时发挥降糖作用。而皮下注射胰岛素与之相比,会有一个延迟的时间差。

  具体说来,胰岛素经皮下注射后,开始是以六聚体的形式存在,逐渐解离为二聚体、单体,在组织间隙中扩散,最后进入血液发挥生理作用。

  从注射到起效,整个过程大约需要30分钟。这就要求糖尿病患者在进餐前半小时提前注射胰岛素,否则,胰岛素就无法在正确时间和地点发挥降糖效应。

  这就好比千辛万苦修筑防洪堤坝,而洪峰却在人们严防死守地点的上游早早到达,结果很容易造成溃坝,良田化为泽国。不仅餐后血糖明显升高,更为严重的是,在另一个时间点又会诱发低血糖的发生。

  提前注射胰岛素,远不是听上去那么简单。打针之后到进餐,每次掐准30分钟并非易事,尤其是在焦急、繁忙状态或旅行、赴宴等外出场合。

  而对于一些老年人、心不在焉或粗心的职场人,有时在进餐前甚至压根记不起自己有没有提前打过胰岛素,这给疾病控制带来严重隐患。

  上世纪90年代,科学家们终于找到了解决办法:在保留胰岛素活性的基础上,通过改变氨基酸组成和空间结构,促进胰岛素的解聚和吸收,实现注射后快速起效。

  例如,将人胰岛素的B28位脯氨酸和B29位赖氨酸调换位置,所得到的产物“赖脯胰岛素”,能够减少单体间的非极性接触,改变了人胰岛素的自发聚合特性,从而易于解离。

  又如,将人胰岛素B28位脯氨酸由天门冬氨酸代替,得到新产物“门冬胰岛素”,能够利用电荷的排斥作用阻止胰岛素单体或二聚体的自我聚集,同样起到迅速吸收的目的。

  再如,将人胰岛素B29位赖氨酸由谷氨酸代替,得到的新产物“谷赖胰岛素”,也能诱导胰岛素单体间的静电排斥,加速吸收。

  简而言之,这些新型超短效胰岛素,吸收和起效时间更快,患者不再受到“提前30分钟”的制约,使用胰岛素更加灵活方便,大大减少了漏用或重复用药的潜在风险。

  2. 超长效胰岛素

  光有超短效还不够,胰岛素类似物还有另一个完全相反的发展方向:超长效。

  还是从胰岛素分泌模式说起。

  我们的胰腺并非仅仅在进餐时才分泌胰岛素,而是全天候保持着脉冲式分泌的工作状态,这种持续、非进餐时的胰岛素分泌被称为基础胰岛素,对稳定血糖意义重大。

  而动物或常规人胰岛素经皮下注射后,作用持续时间很短,除非使用超级武器“胰岛素泵”,否则根本无法模拟这一生理分泌特点。

  早在动物胰岛素时代,科学家们就在尝试解决这个问题。

  比如预先将胰岛素与鱼精蛋白结合,使其在皮下注射后缓慢分解,逐渐发挥生物效应,延长作用持续时间。但是,经过这样处理的胰岛素存在明显的药效高峰和波谷,而且生物利用度的变异较大,容易引起血糖的上下波动。

  超长效胰岛素类似物的发明很好地解决了这个问题。

  例如,通过甘氨酸代替人胰岛素的A21位门冬氨酸,并在B链末端增加两个精氨酸,所得到的“甘精胰岛素”,能在皮下形成细小的微沉淀,使得吸收延迟,有效作用呈平坦直线。

  又如,在人胰岛素B29位连接了一个14碳游离脂肪酸,同时去掉B30位氨基酸,所得到的“地特胰岛素”可以和循环中的白蛋白可逆性结合,稳定发挥作用。

  再如,去除人胰岛素B30位氨基酸,在B29位赖氨酸连接一个16碳脂肪二酸侧链,所得到的“德谷胰岛素”会在皮下形成可溶性多六聚体链,实现超长与无峰的药代动力学特点。

  简单说来,就是通过对人胰岛素的加工和修饰,使其稳定、缓慢发挥作用,从而实现“打一针,管一天”的治疗效果。并且和既往的精蛋白结合胰岛素相比,具有作用时间更长、疗效更稳定的优点。

  四、如何评价这三代胰岛素

  胰岛素的发现和应用,肇始于“一代”动物胰岛素,而滥觞于“二代”生物合成人胰岛素。

  前者横空出世,开创了糖尿病药物治疗的新时代;后者克服了前者的免疫原性、过敏性、低效价等一系列缺点,并借助基因重组技术实现巨量产能,使胰岛素的普及应用成为可能。

  “三代”超短效/超长效人胰岛素类似物,更好地模拟了生理胰岛素分泌模式,使用药更加方便、安全,糖尿病患者有望实现更平稳的血糖控制、更小的低血糖风险、和更低的糖尿病并发症发生率。

  目前,已罕能见到动物胰岛素的身影,它已圆满完成自己的历史使命,悄然退场。

  但是,对于胰岛素类似物是否能全面取代人胰岛素,医生们却有不同的观点。

  无论是从患者用药体验,还是从临床效果来看,胰岛素类似物都取得了更好的成绩。但是,决定一种“新型”药物去留的,并不仅仅看眼下疗效,仍需要更长的应用时间,和更多的用药经验总结。

  例如,作为超长效胰岛素杰出代表的甘精胰岛素,就曾引发人们对其“导致肿瘤发生风险升高”的质疑,虽然这一指控已被更多调查研究所否定,但人们骨子里对新药物的担心却没那么快烟消云散。

  至少在当下,生物合成人胰岛素仍拥有最为丰富的循证医学证据和临床使用经验,另外还有个突出优点:便宜。

  对于已习惯提前注射、血糖控制良好的糖尿病患者,当然没有必要停止现有治疗方案,而非去换用一种昂贵得多的药物。就像没必要硬拉着一个习惯喝豆花、啃大蒜的老农,去西餐厅品咖啡、尝芝士,还美其名曰:“潮流呦”。

  而对另一部分人群,比如高龄、有心血管疾病史、容易发生低血糖的患者,如果经济承受能力不成问题,选用胰岛素类似物显然更加有效、安全。

  五、总结

  医学问题往往并不局限于纯粹的医学范畴,“只爱尝新,一味排旧”和“衣不如新,药不如故” 是对待药物的两个极端态度。

  就像在一个公司里,新人有新人的朝气,旧人有旧人的可靠,二者不可偏废,把谁放在什么样的岗位最合适,这才是管理者应有的智慧。

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