肠促胰岛素类新药会是糖尿病患者的新曙光吗

　　糖尿病作为一个单病种在全国乃至世界召开了许多次研究学习会议，这不仅说明了糖尿病的患病人群多、病情复杂，而且促进了糖尿病疗法的迅速进步。

　　但在过来的30年中，全球和我国的2型糖尿病（T2DM）患病率急剧上升，给社会带来了日益繁重的担负。总体来说，目前T2DM的控制达标率较低，且在过来5年中未出现进一步发展。目前临床上运用的降糖药物，在维护胰岛β细胞功用方面也尚无打破性停顿。因而寻觅新的医治机制和研发新药物是进步T2DM医治达标率的希望之一，而胰高血糖素样肽-1（GLP-1）相似物的问世，极大的鼓舞了患者和研究人员们的希望和热情。

　　1.肠促胰素的发现及医治潜力

　　上世纪80年代，生理学研讨显示，葡萄糖口服可比静脉输注惹起更强的胰岛素分泌，提示能够存在促进胰岛素分泌的内源性物质，该物质仅在口服葡萄糖时分泌，呈葡萄糖依赖式地添加胰岛素的释放。后来人们发现，小肠内分泌细胞发生的一种激素可调理胰岛对进餐的反响，该激素在餐后会促进胰岛素的过量分泌，因此被命名为肠促胰素（Incretin），餐后胰岛素总量的60%是在其作用下分泌的。进一步研讨显示，人体的肠促胰素次要有两种，辨别是GLP-1和葡萄糖依赖的促胰岛素多肽（GIP），其作用均由相应的特异性受体介导。人体研讨显示，T2DM患者口服和输注葡萄糖后，胰岛素分泌量的差别降低，提示肠促胰素作用削弱；T2DM患者餐后GIP程度与安康人相当，而GLP-1的程度明显低于安康人，标明T2DM患者存在GLP-1缺乏。另一方面，GLP-1较GIP具有更强的促胰岛素分泌作用，并有抑制餐后胰高血糖素分泌、延缓胃排空、抑制摄食等GIP所不具有的生理作用。因而GLP-1比GIP更合适成为医治T2DM的靶点，开发进步GLP-1程度的药物具有重要的临床价值。

　　2.GLP-1的作用机制和特点

　　GLP-1可作用于人体的多个器官和组织，并发生有利的生理学作用，高血糖时促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，继续输注GLP-1可明显降低T2DM患者的空腹和餐后血糖程度。延续输注6周GLP-1后，T2DM患者的糖化血红蛋白（HbA1c）可明显降低。即便关于磺脲类药物生效的T2DM患者，输注GLP-1仍能惹起明显的降糖和促胰岛素分泌作用。与其他胰岛素促泌剂不同的是，GLP-1促进胰岛素分泌的作用依赖于较高葡萄糖程度，在正常和较低葡萄糖程度下，GLP-1促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌的作用很弱医`学教育网搜集整理。细胞程度的研讨显示，在低葡萄糖程度下，GLP-1与β细胞上的G蛋白偶联受体特异性结合后，仅惹起钙离子大批内流和胰岛素微量释放，而高血糖时，β细胞内的三磷酸腺苷/二磷酸腺苷（ATP/ADP）比值降低，ATP依赖的钾通道开放使β细胞复极化延迟，GLP与其受体结合后可惹起钙离子长工夫内流，并招致较多的胰岛素释放。GLP-1促进胰岛素分泌的作用呈葡萄糖依赖性，使得降低GLP-1程度的药物根本不会惹起低血糖。此外，GLP-1在葡萄糖摄入前延续输注3小时，可明显改善胰岛素的第一时相分泌，标明其促胰岛素分泌作用比拟契合正常的生理形式。

　　维护β细胞

　　β细胞功用衰退是T2DM疾病停顿的中心缘由。GLP-1延续输注6周可明显改善T2DM患者的β细胞功用。在植物实验和体外研讨中，GLP-1还能激活β细胞再生，维护人β细胞的正常形状，并且抑制β细胞的凋亡。这一特性使GLP-1有希望遏制T2DM的疾病停顿，惹起了糖尿病学界极大的关注。

　　胰腺外作用

　　注射GLP-1可延缓胃排空，临时输注后尚可作用于下丘脑摄食中枢，添加饱胀感并抑制进食，这也有利于T2DM患者控制血糖和体重。已知心肌细胞也有GLP-1的特异性受体，GLP-1与之结合后，可以模仿胰岛素样作用，添加心肌细胞对葡萄糖的摄取。在重度充血性心衰患者中停止的临床研讨显示，此类患者临时输注GLP-1，可以改善左室射血分数（LVEF）并加强运动才能。

　　3.GLP-1的药理学作用及其面临的成绩

　　虽然GLP-1具有多种医治T2DM的无益机制，将其作为药物用于临床，临时以来却有难度。GLP-1进入人体后，可被普遍存在的二肽基肽酶-4（DPP-4）疾速降解，半衰期仅为1～2分钟。因而，如运用自然GLP-1医治T2DM，只要继续输注才干将其浓度坚持在无效程度。而关于T2DM这种慢性疾病的医治，继续输注的用药方式无疑会限制GLP-1的使用。为使GLP-1使用于临床，有两种思绪是可行的：对GLP-1停止构造修饰，使其不易被DPP-4降解；或是抑制DPP-4，延缓内源性GLP-1的降解使其程度降低。目前，GLP-1相似物和DPP-4抑制剂这两个类别均已有药物取得FDA审批用于医治T2DM，并显示出较好的平安性和降糖疗效。

　　从目前的临床数据看，GLP-1相似物降低GLP-1程度、降低HbA1c和餐后血糖的效果很能够优于DPP-4抑制剂，并可较DPP-4抑制剂更无效地发扬延迟胃排空、增加热量摄入和改善胰岛功用等作用。DPP-4不只可降解GLP-1，还可降解包括GIP在内的多种肽类。使用DPP-4抑制剂后，GLP-1、GIP等多种受DPP-4降解的多肽程度均可降低。如前所述，GIP不具有降低胰高血糖素分泌、抑制摄食和胃排空等GLP-1所具有的功用。此外，在T2DM患者中并未察看到GIP缺乏，但发现了相似于GIP抵抗的情况，使GIP作用削弱。因而DPP-4抑制剂降低GIP的作用对T2DM并无分明的医治价值。其他受DPP-4降解的肽类程度降低后发生的作用尚待研讨。而GLP-1相似物可较DPP-4抑制剂愈加强效、特异地降低GLP-1程度，更充沛地发扬降糖作用。

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