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科技带领胰岛素产业走向新世纪

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核心提示:20世纪中后期,随着生物工程技术应用的日趋成熟,利用重组DNA手段生产的胰岛素陆续开发上市,基因重组人胰岛素成为这一大类的重要品种,从而推动了普通胰岛素市场的更新换代。

  目前,我国医院人胰岛素和动物胰岛素的使用比例为6∶4,而且动物胰岛素所占比例还将逐渐缩小,重组基因人胰岛素已成主流,胰岛素的市场需求以中效制剂为主,占整个胰岛素市场的60%左右。现时,药企还试图开发新的释药技术改变给药途径,以拓展自己的市场范围。

  20世纪中后期,随着生物工程技术应用的日趋成熟,利用重组DNA手段生产的胰岛素陆续开发上市,基因重组人胰岛素成为这一大类的重要品种,从而推动了普通胰岛素市场的更新换代。基因重组人胰岛素已得到了医生与患者的认可,在世界销售领先的50个生物技术药物中,已有11个是基因重组胰岛素产品。同时,赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素和三磷酸腺苷辅酶复方胰岛素等品种已进入我国临床应用。为了拓展新的市场空间,药企正试图开发新的释药技术来改变给药途径。

  据国外预计,2005年全球糖尿病市场规模达到186亿美元,比上年增长了11.5%,其中胰岛素及其类似物已达74.59亿美元。2006年1月,美国FDA批准了辉瑞的第一只吸入型胰岛素Exubera上市,目前,虽然对其安全性还存有争议,仍需通过临床使用作进一步验证,但我们已不难看出其对注射型胰岛素发起挑战的端倪。

  需求基数加大

  据世界卫生组织统计,2005年全球糖尿病患者为1.7亿人,至今约有3亿人存在患有糖尿病和糖耐量减低的风险,1979年我国成人的糖尿病发病率不足1%,而目前这一群体正在迅速扩大,据2004年10月份卫生部发布的信息表明,我国糖尿病平均发病率为2.6%,大城市已上升到6.4%,全国糖尿病患者已超过2000多万人,而糖耐量减低者已达5000多万人,从而导致了代谢类药物市场份额的迅速扩大。

  随着世界各地糖尿病人数的持续上升,重组DNA技术生产的胰岛素已是国际医药市场上的畅销产品,由于人胰岛素的降糖作用优于动物(牛、猪等)来源的胰岛素,从而使该产品长期以来保持了良好的销售势头。

  目前,重组人胰岛素和新释药技术已受到众多糖尿病患者的青睐,成为医药市场上被人们看好的品种,2004年胰岛素产品全部进入《国家基本医疗保险和工伤保险目录》甲类药品中。特别是随着外资企业在我国实现销售、研发、生产本地化后,中国已经成为亚太地区医药市场的中心地带,对我国经济起到了推动作用。但是,国外重组人胰岛素产品大举侵占了国产胰岛素市场份额,形成了各类型胰岛素向各自不同的消费层次分流的局面。

  人胰岛素渐成主流

  从2005年重点城市样本医院使用情况看,主要是精蛋白重组人胰岛素、重组人胰岛素、精蛋白锌重组人胰岛素、精蛋白锌胰岛素、甘精胰岛素、门冬胰岛素、赖脯胰岛素和普通胰岛素注射液8类,样本医院胰岛素购入金额达2亿元左右,2005年国内胰岛素用药已超过了15亿元的市场规模(见表1)。

  国内人体补充的胰岛素按来源分为动物胰岛素和基因重组人胰岛素,其中动物胰岛素所占比例已逐渐缩小,在样本医院用量仅占13%,而重组基因人胰岛素已占主流,但是我们仍要看到,胰岛素与其他药物不同,患者在各级医院购买自己用药较多。据分析,目前使用人胰岛素和动物胰岛素的比例为6∶4,胰岛素的市场需求以中效制剂为主,占整个胰岛素市场的60%左右,其次是短效胰岛素(见表2)。

  从目前的情况看,我国重组人胰岛素市场虽然仍被跨国公司所控制,但是,近两年国内人胰岛素发展较快。通化东宝、江苏万邦、深圳科兴生物工程有限公司和北京甘李药业对基因重组人胰岛素的开发有了新的进展,并且逐渐占据了一定的市场。

  2003年我国医院销售的人胰岛素市场中,诺和诺德公司占据了82%的份额,礼来公司占了17.5%,而国内产品尚不到1%。到2005年,据全国典型城市样本医院统计数据表明,其市场格局已有所调整,诺和诺德公司的品种只占据了60.88%,礼来占了25.6%的份额,国产人胰岛素制品已增加至7.72%的份额。

  在胰岛素销售方面,北京、上海、广州分别以34.11%、14.54%和8.21%的比例排在前面,而郑州、西安、石家庄三市排在倒数3位,用药数量、金额所占比例均不到2%。这估计与城市的发病率、经济环境和认识程度有一定的关系(见表3)。


  国产品开发任重道远

  自1993年基因重组人胰岛素进入我国后,胰岛素市场也在逐渐向多元化发展,各类胰岛素研究院所和生产企业都在寻找自己的特色发展之路而开展基因重组人胰岛素的研究,中科院上海细胞生物学研究所、中科院上海生物工程中心原是国内基因重组人胰岛素的主要研发单位。

  据悉,国内构建的基因重组人胰岛素融合蛋白工程菌,已达到较高的表达水平。目前国内基因重组人胰岛素的生产,已形成了由上海第一生化药业、江苏万邦生化医药、深圳科兴公司、通化东宝药业4家统领的格局。

  通化东宝药业于1995年开始研制开发人胰岛素产品,1998年其常规重组人胰岛素注射液获准生产。目前已有重组人胰岛素原料药、30/70混合重组人胰岛素注射液、低精蛋白重组人胰岛素注射液等7个品种,分别以“甘舒霖30R”和“甘舒霖N”品牌上市。

  深圳科兴公司的重组人胰岛素2002年开发成功后,已获得SFDA颁发的原料药/注射液生产批文,商品名为“苏泌啉”,2003年江苏万邦公司重组人胰岛素也获得SFDA颁发的原料药/注射液生产批文,商品名为“万邦林”。万邦生化医药与复星实业于2004年9月在徐州投资兴建了年产300公斤胰岛素项目,为培育国产胰岛素市场打下了良好的基础。

  纵观我国胰岛素行业,经过几年的努力,本土企业已经初步具备了一定的实力。消费者固然需要优质低价的药品,但国内更需要强势的国产品牌。对此,国家也应给予相应的支持。

普通胰岛素

  1965年我国完成了结晶牛胰岛素全合成的研究,随后,在学术上阐明了胰岛素的空间构型,从而为胰岛素工业化进程打下了基础。自20世纪80年代初,国产胰岛素原料药上市,目前,江苏万邦生化医药、南京新天生物化学、华西医科大制药厂、上海第一生化、武汉生化药厂共5家企业持有药品注册证书。

  目前,我国生产胰岛素注射剂的厂家较多,全国有23家持有生产注射剂药品注册证,生产10ml:400IU规格制剂,而800IU的制剂仅有四五个厂家在生产。

  近两年,由于混合胰岛素和人胰岛素市场需求量的增加,普通胰岛素产量已不断下降。据中国医药图书馆网数据表明,2002年上海第一生化等7家企业普通胰岛素的产量为109.88万支,同比上一年下降了30%。

  总体来看,虽然基因重组人胰岛素占据了95%的市场份额,但是在发展中国家和第三终端市场中,普通胰岛素、中性胰岛素注射液等制品在相当长的一个阶段仍有广泛的市场需求。

  混合胰岛素

  混合胰岛素种类较多,是按照不同比例混合而成的中长效灭菌白色混悬液制剂,仅用于皮下或肌肉给药。其主要品种精蛋白锌胰岛素注射液(PZH),是胰岛素与鱼精蛋白、锌盐结合成不溶的络合物。

  低精蛋白锌胰岛素(NPH),是一种中性精蛋白锌胰岛素,低精蛋白锌胰岛素的作用时间是介于PZH与短效之间的中效注射剂,可以与短效胰岛素混合,是目前用途最广的胰岛素。此外,还有半慢型无定型胰岛素锌悬液、特慢型结晶胰岛素锌悬液。国内拥有精蛋白锌胰岛素药品注册证的企业有江苏万邦生化医药、上海第一生化、兰州伟宝生化药业3家,前两家企业还能够生产低精蛋白锌胰岛素。

  合成人胰岛素

  具有商品化价值的人胰岛素是1982年以后国外开发成功的,最初是以猪胰岛素为起始原料生产,经半合成及氨基酸置换反应后得到人单组分胰岛素,这是通过分子筛反复层析得到的产品,其生物效价及纯度高,不良反应较少。1982年诺和诺德的产品已在丹麦等10多个欧洲国家上市,1983年百时美施贵宝与诺和诺德联合以商品名“Novolin”在美国上市。

  德国赫司特公司也采用猪胰岛素,经胰蛋白酶裂解和化学加成人肽序列制备出半合成人胰岛素,于1983年以商品名“H-Insulind”德国上市,半合成人胰岛素的研究成功,也为重组DNA人胰岛素的产品开发奠定了基础。

  重组人胰岛素

  礼来公司的重组人胰岛素“优泌林”最先在英国用于临床,1982年10月28日获FDA批准,随后在美国、德国、加拿大等20多个国家地区销售。2000年,礼来公司50%低精蛋白胰岛素/悬浮50%人胰岛素制品的处方药市场为11.37亿美元,2005年公司报告显示,“优泌林”的世界性销销售额已达10.05亿美元。

  礼来公司的另一个品种是赖脯胰岛素,商品名为“优泌乐”,自上市后增长较快,2000年销售额为3.61亿美元,2003年已达10.21亿美元,同比2002年增长了22.4%,而2005年,公司的两个拳头产品“优泌林”和“优泌乐”世界销售额已达22亿美元。

  利用基因工程酵母细胞生产的人胰岛素,是1987年诺和诺德及其子公司ZymoGenetics负责研究开发的产品,商品名为“诺和灵”,与礼来的“优泌林”一起构成了当今世界人胰岛素的两大品牌。

  自1993年人胰岛素“诺和灵”进入中国市场后,现已推出长效人胰岛素、预混人胰岛素、中性可溶性人胰岛素、高纯度人胰岛素和胰岛素注射笔多个系列化品种。2002速效胰岛素类似物“诺和锐”在京、沪上市,门冬胰岛素注射液也已获得注册,新产品预混型胰岛素“诺和锐30”也已在国内上市。

(实习编辑:朱文斌)

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